（本文作者：山东省立医院 马沛然等）
心力衰竭是危重急症,病死率高。近年来由于对心力衰竭的发生与发展机制的进一步了解,原有治疗方法不断的改进,新的治疗方法不断出现和应用于临床,使心力衰竭的预后不断地改善,病死率不断下降,但心力衰竭仍是小儿死亡的重要原因。
心力衰竭新的治疗方法,有的尚在理论阶段,临床还缺少大样本疗效确切的研究结果,如心肌再生治疗;有的缺少儿科临床大样本及有科学对照的实际应用证实,如钙增敏剂左西孟旦( levosimendan,LS) 、脑利钠肽(BNP) ;有的虽已应用多年,但仍需不断改进,如心室辅助装置;有的有很大发展前途,并已研究多年,但距临床应用还有较大距离,如基因治疗。下面就有关心力衰竭治疗的新方法分别介绍如下。
1 病因治疗
能除去病因的心力衰竭,其治疗效果好,如重症肺炎并发心力衰竭,治疗心力衰竭可以使肺炎易于控制,肺炎好转后心力衰竭很快控制;不能除去病因的心力衰竭,其治疗效果差,如扩张性心肌病,心力衰竭难于控制,并反复发生,愈来愈重。因此除去心力衰竭的病因是治疗心力衰竭的重要措施。今后对心力衰竭病因仍需继续研究的有以下2个方面。
1. 1 左向右分流的先天性心脏病(先心病) 近年来先心病手术治疗技术和术后监护取得进步,且开展了先心病微创手术(小切口、不停搏、短体外)使手术成功率显著提高。同时近年来左向右分流先心病的介入疗法开展得很快,治疗时间短、创伤小、对心脏负担轻、成功率高。因而当左向右分流先心病并肺炎心力衰竭,药物治疗不能很快控制心力衰竭时,可先作介入疗法或心脏根治手术,不少危重患儿被挽救了生命。我们对11例左向右分流先心病并肺炎心力衰竭用此方法治疗均获治愈。其中1例8月龄婴儿室缺并肺炎心力衰竭,用药物治疗1个多月未能控制,最后发生呼吸衰竭,在气管插管人工呼吸机支持下,急症手术治疗室缺,手术后10d患儿即治愈出院。国内外很多从事这方面工作的学者有相似的经验。今后应进一步研究确定左向右分流先心病并肺炎心力衰竭急症手术或介入治疗的指征,以便对这些患儿及早采取正确治疗措施。
1. 2 肺动脉高压(肺高压) 小儿肺动脉高压可见于左向右分流先心病并肺高压、扩张性心肌病并肺高压、心内膜弹力纤维增生症并肺高压、二尖瓣狭窄并肺高压、原发性肺高压等。肺高压使右室后负荷加重,重者可并发心力衰竭。治疗肺高压有助于控制心力衰竭,常用血管紧张素转换酶抑制剂和扩血管药可降低肺动脉压。近年来研究发现硫化氢(H2 S)可扩张肺动脉,降低肺动脉压,动物试验用硫氢化钠(NaHS)静脉注射后可转化为H2 S,有较强的扩张血管、降低肺动脉压的作用。正在进行临床应用研究中。
2 心肌再生治疗
心脏移植是终末期难治性心力衰竭惟一有效的措施,但其应用仍有很多严重问题,如: (1)供体困难; (2)慢性排异反应; (3)很多并发症,如高血压等; ( 4)价格非常昂贵。因此,新的治疗策略———心肌细胞再生治疗开辟了一个治疗新途径。
心肌再生治疗方法很多,目前尚无一个最理想的应用方法。从骨髓中分离祖细胞或从心肌中分离心肌干细胞的细胞移植以治疗终末期心力衰竭取得一些效果, 2001 年Pouzet等报道肌原细胞移植后,心力衰竭得到改善; 2002年Zimmermann等和Kofidis等分别提出这种移植潜在一些不利的结果,如缺少均匀分布的血管与血流灌注,组织构造和细胞分布不均匀,由于不能提供足够营养限制了细胞功能。2003年Willerson报道18例严重心力衰竭成人病例中应用自身骨髓衍化的干细胞,直接注射于缺血和梗死区域的心肌中, 4个月后局部血液供应及功能均有显著改善。
同种骨骼肌原细胞移植,可使肌肉细胞再生几百万个,是适合的同种细胞移植,已经临床应用安全有效。但其应用针头注射方法破坏细胞间微交通,限制了细胞的存活,影响其治疗效果。2005年Sawa等报道用同种成肌细胞薄片组织植入使心肌细胞再生以治疗严重心力衰竭。作者对177只6～10周龄大鼠结扎冠状动脉的左前降支,使其产生心肌缺血和心力衰竭,用胫前肌细胞进行培养,制成肌原细胞薄片,薄片为方形,大小(1. 00 ±0. 05) cm2 ,厚度为(50 ±10)μm,将此薄片移植于大鼠心肌内。上述大鼠中88只进行移植,分为3组:第1组29只移植肌原细胞薄片,第2组29只移植肌原细胞悬液,第3组30只移植无肌原细胞的胶原纤维。移植肌原细胞薄片的大鼠心功能显著好于其他各组。心腔显著小于其他各组。组织学检查显示,移植肌原细胞薄片的大鼠心肌细胞增殖很快,毛细血管丰富,胶原纤维很少,效果均好于其他各组, Sawa等认为肌原细胞薄片移植效果比心肌细胞移植好。
总的来说,心肌细胞再生治疗国外已研究多年,正在进行临床试验研究,国内也已有些单位正在深入研究。从目前研究结果来看,心肌细胞再生治疗也存在以下2个问题:(1)目前尚无公认的既效果好又简便的统一的移植方法。所移植心肌细胞的排列是否整齐、小血管是否丰富和均匀是疗效好坏的根本因素,必须继续深入研究。(2)目前研究报告都为近期疗效,移植的心肌细胞能否长期存活,是否有排异反应,都需要长期随访观察。因此,心肌细胞再生治疗尚属起步阶段,离临床实际广泛应用还有较大距离。
3 药物治疗
3. 1 血管紧张素受体拮抗剂(ARBs) ARBs是一类特异性阻断血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 1型受体的药物,能够在受体水平完全阻断AngⅡ的作用,同时不影响AngⅡ对其他血管紧张素受体的作用。ARBs不能抑制缓激肽降解,因此从理论上ARBs不能替代血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 。ARBs制剂有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦。2000年EL ITE试验显示氯沙坦对慢性心力衰竭治疗病死率低于巯甲丙脯酸。但此后文献报道ARBs并不比ACEI疗效更好。2002年中华医学会心血管学会在慢性收缩性心力衰竭治疗建议中提出ARBs治疗心力衰竭有效,但其疗效是否相当或者优于ACEI尚无定论。目前不能以ARBs 代替ACEI。ARBs可用于不能耐受ACEI心力衰竭患者如患者有咳嗽或者血管神经性水肿。ARBs在儿科应用的经验尚少,ACEI与ARBs同用可提高疗效,但至今尚未见二者联合应用治疗小儿心力衰竭的文献报道。今后应对ACEI与ARBs联合应用治疗小儿心力衰竭进行大样本、有科学对照的临床研究。此外,尚须对ARBs不同制剂疗效对比研究。
3. 2 β受体阻滞剂与抗肾上腺素药物 高浓度去甲肾上腺素对心肌有毒性作用。β受体阻滞剂可以阻断心力衰竭时交感神经过度激活,并可抑制心肌肥厚、细胞凋亡和氧化应激反应,改善心肌细胞生物学活性,从而增强心肌功能。临床大量研究证明β受体阻滞剂对NYHAⅡ、Ⅲ级心力衰竭患者可改善心功能,降低病死率。最近研究证明卡维地洛对严重心力衰竭同样能改善运动耐力,提高生命质量,降低病死率。β受体阻滞剂与ACEI同时使用疗效更好。美托洛尔(美多心安、倍他乐克)为选择性β1 受体阻滞剂。卡维地洛为非选择性β受体阻滞剂。国内外尚缺少对治疗小儿心力衰竭二者优缺点与疗效差别的对比研究。2001年Shakar等提出小剂量磷酸二酯酶抑制剂与β受体阻滞剂联合应用可提高疗效。因为磷酸二酯酶抑制剂增加心脏收缩功能,能对抗β受体阻滞剂的负性肌力作用,而β受体阻滞剂有预防磷酸二酯酶抑制剂的致心律失常作用。
为近年来研究的治疗心力衰竭努鲁米路新药。此药为多巴胺受体D2 和α2 肾上腺素受体拮抗剂,口服后通过刺激抑制性突触前多巴胺Ⅱ型受体和α2 肾上腺素受体以减少交感神经传出冲动。其确切治疗效果,还在临床研究中。
3. 3 醛固酮拮抗剂 人体心肌有醛固酮受体,研究证明长期使用ACEI或者ARBs可产生醛固酮逃逸现象,即醛固酮水平持续升高。升高的醛固酮对心力衰竭产生多种不利影响,如细胞内钾、镁的丢失及自主神经功能失调(交感神经激活、副交感神经活性降低) ,更重要的是醛固酮有独立于AngⅡ和相加于AngⅡ对心脏结构和功能的不良作用。研究证明重度心力衰竭患者在常规心力衰竭治疗基础上加用低剂量的醛固酮拮抗剂如安体舒通能显著改善心力衰竭症状,延长患者生命。近年来研究的新醛固酮拮抗剂依普利酮正在进行大规模的临床试验。
3. 4 钙增敏剂 细胞内钙可加强心肌内肌钙蛋白C的收缩力,但细胞内钙水平太高可导致心肌细胞凋亡与坏死。钙增敏剂在不提高心肌细胞内钙水平的基础上,不增加心肌耗氧量而能增强钙对肌钙蛋白C的收缩作用。这样既加强心肌收缩又可防止心肌钙水平过高的副反应。近年来研究并临床应用的钙增敏剂2LS,对治疗急性心力衰竭取得良好疗效, 安全性优于多巴酚丁胺。2003 年在美国Houston召开的第一次国际儿童及青年心力衰竭学术会议上,有2篇论文报道了LS治疗小儿心力衰竭的疗效,一篇为Turautahti等报道应用LS治疗小儿心力衰竭33例,另一篇为Balestrini报道用LS治疗心力衰竭2例。上述2篇报道均显示LS治疗心力衰竭有良好的疗效,副作用小,小儿能耐受,但尚需有前瞻性大样本儿科病例治疗观察,尤需与其他正性肌力药物和近年来使用的血管活性药物的疗效对比。
3. 5 BNP 此药在心脏容量负荷和压力负荷过重时可调节心血管的血流动力学和血容量。具体表现为利尿(作用于肾小球与集合管) 、排钠、扩张血管、减弱RAAS的活性(减少肾素与醛固酮的合成) ,减弱交感神经的活性,减少心肌纤维化、减少血管平滑肌增生。基因重组的BNP———内西利他( nesiritide natrecor)在治疗成人心力衰竭取得了良好疗效,已成为心力衰竭的重要治疗措施,但在儿科病例应用的经验尚少。2003年第一届国际儿童及青年心力衰竭学术会议上有2篇论文报道内西利他治疗小儿心力衰竭的疗效。Texas儿童医院报道1例患儿,匹茨堡儿童医院报道3例患儿应用内西利他后肺毛细血管楔嵌压及体循环阻力降低,利尿,利钠,心脏指数增高,心力衰竭症状减轻,血液中醛固酮及内皮素21 ( ET21)降低。目前小儿心力衰竭病例应用内西利他治疗经验尚少,尚须进一步扩大临床应用的病例和积累更多经验,观察与其他治疗心力衰竭药物的疗效对比和相互关系。
3. 6 ET21类药物 ET-1收缩人体动脉血管的强度是AngⅡ的10倍,对心脏的实验室和临床研究发现心力衰竭时组织内和血液内的ET21水平均明显升高。较高的血浆ET-1水平是心力衰竭恶化的强力先兆。目前研究的非选择性ET受体拮抗剂恩拉生坦( enrasentan)和波生坦( bosen-tan)以及选择性ETA受体拮抗剂达卢生坦( darusentan)均未显示对心力衰竭有确切疗效。因此尚需进一步研究新的ET拮抗剂。
3. 7 抗细胞因子 心力衰竭患者体内许多组织能产生多种细胞因子如肿瘤坏死因子( TNF) 。血浆细胞因子水平升高的心力衰竭患者,预后不良。动物试验表明TNF能抑制心肌收缩导致心肌凋亡坏死引发心力衰竭。小规模试验显示抗TNF治疗有助于改善心力衰竭患者左室功能和临床症状。2002年6月发表的关于大样本心力衰竭患者用依那西普( etanercep t)未见有显著疗效。最近另一种抗TNF单克隆抗体英利昔(infliximab)治疗心力衰竭亦未见疗效。从理论上来看,抗TNF制剂对心力衰竭治疗应该有效。目前存在问题是抗TNF制剂本身质量、应用方法和剂量还须进一步研究。
3. 8 中性内肽酶(NEP) /ACEI双重抑制剂 NEP能降解利钠肽(ANP和BNP)因子,亦同时参与AngⅡ和其他收缩血管因子的降解。1999年Chan报道口服NEP抑制剂能够升高血浆中ANP和BNP水平,改善患者血流动力学参数和临床症状。NEP和ACEI双重抑制剂对心力衰竭的疗效可能优于单用ACEI,是很有希望的新一代抗心力衰竭药物。但NEP和ACEI双重抑制剂奥马屈拉(omapatrilat)临床对比研究其疗效不优于依那普利。由于NEP和ACE双重抑制剂对人体内部尤其是心力衰竭患者的作用错综复杂,因此NEP和ACE I双重抑制剂尚须深入的临床和实验室研究。
3. 9 基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂 心肌细胞外基质的组成取决于MMP活性和组织金属蛋白酶抑制物之间的平衡,终末期心力衰竭患者常伴有MMP21和MMP29表达增加,胶原蛋白酶活性升高以及组织金属蛋白酶抑制物表达降低。实验研究结果显示MMP抑制剂能减轻心脏的扩大,但尚未见临床应用报道。
3. 10 生长激素(GH) 1996年Fazio首次报道GH对扩张性心肌病(DCM)患者接受治疗后血清胰岛素样生长因子( IGF-1)升高,左心室壁厚度增加,心室腔缩小,收缩末期心室壁张力降低,心搏血量增加,心肌耗氧量降低,机械效能增加。患者症状、运动耐受和生活质量均得到改善。1998年Cittadini报道GH和IGF-1直接作用于动物离体心脏和乳头肌。1999年袁国祥报道细胞外信号调节酶( ERKs)是与细胞生长、繁殖、分化甚至保护机制有关的重要信号因子。GH质量浓度为500μg/L 时ERKs活性达峰值。2002年马沛然等报道,通过离体心肌细胞培养,测定心肌细胞存活力(CMV) 、培养液中乳酸脱氢酶(LDH)及丙二醛(MDA) 、心肌细胞内MDA、心肌细胞凋亡率(CMAR) 、Bcl2和Bad基因表达,发现过氧化氢可使培养液中LDH、MDA上升;心肌细胞内MDA 上升, CMV、Bcl2、Bad 表达下降,CMAR增高。GH 可使培养液中LDH、心肌细胞CMAR、Bcl2、Bad表达恢复,对MDA无显著影响。因而马沛然认为GH可减轻心肌细胞受H2O2 的损害。损害是通过恢复Bcl2和Bad基因调控取得的。GH对提高CMV、减少心肌细胞凋亡有一定作用。对心力衰竭治疗目前尚处于研究段。
4 非药物治疗
近年来发展的最快和今后应用前景最广阔的为左心室辅助装置(VAD) 。VAD虽已应用多年,但在儿科用的仍较少,且有些问题未能全面解决。随着VAD质量的改进,今后将有更大的应用前景。
VAD有很多类型,最早使用的为离心式( centrifugal) ,商品名为Biomedicas,自1992 年应用于儿科至今已超过100例,可单室或者双室支持,但在幼婴因心脏小,双室支持较困难。其优点是价格较低,其缺点是支持时间较短,只能支持几日到几周,离心式仍在改进中。为了使VAD能更长期支持,近年来有新的VAD问世,如搏动式(pulsatile) ,商品名为Thoratec 和Berlion Heart; 轴式(Axial) ,商品名Debakey。轴式和搏动式使用方便,支持时间可达几周到几个月,对小儿的应用时间正在迅速增加。小儿使用的De-bakey重量只有94g,可植入体内。对难治性心力衰竭,心功能NYHA Ⅳ级,应用VAD可延长生命,改善生活质量。小儿长期应用VAD的经验还不多。2002年Joharchi综合报道小儿应用VAD 101例,存活率为68. 8% ,与成人效果相似。2001年Copeland等报道1例病毒性心肌炎,体重17kg,体表面积0. 7m*2 ,用VAD 支持治疗22d后恢复。2003年Stiller等报道用VAD治疗心肌炎并难治性心力衰竭存活率为62% , 心肌病并难治性心力衰竭存活率为25%。2003年第一次国际儿童及青年心力衰竭学术会议,交流有关VAD 的论文8 篇,共报道117 例小儿应用VAD的经验总结。一致认为小儿应用VAD的疗效与并发症和成人相似,值得今后广泛应用。国内已有成功应用的经验,是一个有前途的治疗终末期心力衰竭的好方法。
VAD尚须不断改进,首先是微型化,使其能植入体内以减少感染机会和使患儿能随意活动;其次是能支持更长时间使患儿心脏有更多恢复机会;此外还有使应用更简便、质量更可靠、价格更低廉等方面。
5 基因治疗
基因治疗是在分子水平上纠正致病基因的结构或表达缺陷。目前基因治疗的主要策略为基因修复和导入治疗,现介绍如下。
5. 1 调控β受体转基因治疗,增加心肌细胞β受体表达
分子生物学研究表明,心力衰竭时心肌细胞β肾上腺素能受体(β-AR)密度下降,使心肌收缩反应性下降。既往治疗心力衰竭的药物如泮地黄类、儿茶酚胺类、磷酸二酯酶抑制剂等并不能使心力衰竭的心肌受体密度上调,尽管这些药物短期应用能改善患儿的临床症状,但长期应用不能降低病死率。近年来国内外利用转基因技术将野生型β2-AR基因导入心力衰竭患者心肌细胞,使心肌细胞表达β2-AR增加,达到纠正心力衰竭的目的。2001年高文谦等报道用腺病毒载体将β2-AR 基因导入心肌细胞后,能有效表达,且表达的β2-AR有增强心肌收缩功能。Lefkowite也报道小鼠β2-受体转基因表达能显著提高心肌收缩功能。
5. 2 增强心肌肌质网Ca2 + 2ATP酶活性 将肌质网Ca2 + 2ATP酶基因导入心肌细胞,使心肌组织中肌质网Ca2 + 2ATP表达量增加,改善心肌舒缩功能是心力衰竭基因治疗的一个措施。Hajjar用腺病毒载体将兔肌质网Ca2 + 2ATP酶基因导入大鼠心肌细胞,结果显示大鼠心肌细胞内Ca2 + 2ATP酶的表达水平明显提高,且活性增强。
5. 3 调节心肌肥厚相关基因表达水平 在心肌压力超负荷和容量超负荷等病理刺激下,心肌细胞核内多种原癌基因如C-myc、C-fos、C-ras等和HSP等早期反应瘤基因表现出快速短暂的表达。若持续刺激数月,细胞内胎儿心肌收缩蛋白(β-MHC)的基因被后期反应性所激活而开放,相应的基因转录,蛋白质合成加速,造成心肌肥厚。用反义寡核苷酸技术抑制早期基因的表达,阻断心肌肥厚心室重构的发生与发展,也可将心肌α-MHC基因导入基因表达异常的心肌细胞内,增加心肌α-MHC蛋白的合成,可改善心肌功能,减轻心力衰竭。
5. 4 向心肌细胞内导入细胞凋亡抑制基因 正常人心肌细胞有极少量凋亡,心力衰竭时心肌细胞凋亡显著增加,心肌细胞凋亡使心肌细胞数量减少,心肌收缩力降低。将Bcl-2等抑制细胞凋亡的基因导入心力衰竭患者的心肌细胞,可降低心肌细胞的凋亡率,减轻和延缓心力衰竭的发生和发展,对心力衰竭的治疗起积极作用。Kirshenfaum将2日龄的新生鼠心肌细胞分离,并作体外培养,用携有Bcl-2基因的腺病毒载体转入其心肌细胞,结果发现Bcl-2基因导入能有效抑制导入P53基因的心肌细胞凋亡。
