氢质子磁共振波谱在胶质瘤中的应用进展

作者：刘会芝 刘志和 王梅云 李彦格 薛晓英
作者单位：050000 石家庄市，河北医科大学第二医院；河北省邯郸市第一医院
《河北医药》2008年4月36卷4期 综述与讲座
【关键词】  氢质子磁共振
　　随着磁共振(MR)成像技术的发展，不仅能显示脑肿瘤精细的解剖结构，而且也能显示肿瘤的代谢特征。磁共振波谱(MRS) 是一种无损伤性研究人体正常或病理组织代谢、生化改变及化合物定量分析的方法，其特异性强。因肿瘤代谢变化早于结构变化，MRS提供代谢方面的变化比磁共振成像(MRI)所显示的解剖结构变化更早、更准确。目前，利用MRS可以测定含1H、31P、13C、19F、23Na等原子核代谢物的含量。由于1H在人体内自然丰度和相对灵敏度较高，成为磁共振波谱的常用分析原子核。氢质子磁共振波谱(1HMRS)对脑肿瘤的诊断、分级、鉴别诊断、疗效和预后评价中的应用越来越广泛。本文就1HMRS在胶质瘤方面的研究进展综述如下。

　　1  胶质瘤常见代谢物及临床意义

  　 1HMRS能检测到的脑组织常见代谢物包括N乙酰门冬氨酸(NAA)峰、肌酸(Cr)峰、胆碱(Cho)峰、乳酸(Lac)峰、脂质(Lip)峰等。

　　1.1  NAA化学位移为2.02 ppm，是正常脑组织波谱中最高的峰。NAA主要位于正常神经元内，由神经元的线粒体产生，是公认的神经元的标志物。NAA下降显示神经元生存能力减弱和神经元的功能降低或神经元丢失。而成熟的胶质细胞、脑脊液和血液中都没有NAA。NAA、NAA/Cr降低是脑肿瘤波谱的特点。对于起源于脑外的肿瘤，因肿瘤不含神经元结构，因此肿瘤内不会检测到NAA。

　　1.2  Cho化学位移为3.22 ppm，主要存在于细胞膜、髓磷脂及脑内脂质中，参与细胞膜的合成和降解。正常情况下脑白质的Cho含量比脑灰质高，当出现胶质细胞增生或神经元退变时，Cho浓度就会升高。Cho浓度升高反映肿瘤细胞膜的转换增强［1］。也有报道Cho浓度升高提示肿瘤细胞密度增加［2］。

　　1.3  Cr化学位移为3.03 ppm，其峰值代表的是肌酸和磷酸肌酸的浓度。Cr参与体内能量代谢，在各种生理、病理状态下含量相对稳定，常用作内标准，参考比较其他代谢物的变化。脑肿瘤时，因肿瘤对能量的需求可致Cr降低。

　　1.4  Lac化学位移为1.32ppm，是糖酵解的终产物，其浓度升高提示有氧呼吸不再有效进行，无氧酵解增加，乳酸峰呈明显的双尖峰。乳酸水平的升高有两方面的原因：第一为肿瘤细胞自身代谢增加或缺氧造成无氧代谢增加；第二为转运系统受损伤，造成乳酸堆积。

　　1.5  Lip临床常用激励回波脉冲(STEAM)短TE序列检测。位于0.8，1.2，1.5和6.0 ppm。一般认为，Lip是肿瘤细胞分解、坏死进展所致。肿瘤内出现Lip信号提示为恶性肿瘤。

　　2  1HMRS在胶质瘤诊断和分级方面的价值
   
　　目前，胶质瘤的诊断主要依据CT及MRI。1HMRSI技术可以从分子水平在体、无创探测胶质瘤的代谢信息，与MRI提供的解剖信息结合，提高胶质瘤诊断的准确性。在MRI基础上进行MRS检查可使胶质瘤正确诊断率提高15.4%，不正确诊断率减少6.2%，可疑诊断率下降16%［3］。因胶质瘤起自星形细胞，由异常增殖的星形细胞形成，肿瘤细胞密度增加，侵犯正常神经元或使其完整性破坏或(和)功能缺陷，因而胶质瘤典型1HMRS表现为NAA显著下降, Cr轻度下降, Cho显著升高，且随着胶质瘤恶性度升高出现异常增高的Lac峰。Edward等［4］研究表明1HMRS显示肿瘤代谢物并非均一分布，在星形细胞瘤中心比肿瘤周围NAA降低更明显，下降更多；在生长较快的星形细胞瘤Cho信号增加明显，在肿瘤边缘Cho增加比中心高，实体部分比囊性部分高，高级别肿瘤比低级别肿瘤高。明确胶质瘤的分级对确定治疗方案非常重要。胶质瘤组织学上可分为星形细胞瘤(WHO分级Ⅱ级)、间变型星形细胞瘤(Ⅲ级)以及多形性胶质母细胞瘤(Ⅳ级)，它们的临床过程及治疗方案存在很大差别。星形细胞瘤常需手术及局部外照射放疗即可，不需要进行化疗；间变型星形细胞瘤较具浸润性，放疗加联合化疗可明显延长生存期；胶质母细胞瘤呈高度恶性，放疗是必要的治疗手段,对临床表现较好的年轻患者，加用化疗则效果更好。龚才桂等［5］研究显示脑胶质瘤的NAA/Cho、Cho/Cr、NAA/Cr比值与病理级别相关，其中NAA/Cho和Cho/Cr比值反映肿瘤级别比较稳定；随着肿瘤级别的增高，各级别脑胶质瘤的NAA/Cr、NAA/Cho比值存在负相关(P<0.01)；而各级别脑胶质瘤的Cho/Cr比值存在正相关(P<0.01)。Meyerand等［6］研究发现星形细胞瘤的Cho/Cr值与高级别星形细胞瘤(包括间变型星形细胞瘤与胶质母细胞瘤)Cho/Cr值差异有统计学意义，但后二者之间的Cho/Cr值则差异无统计学意义，总趋势为Cho/Cr值越高，肿瘤恶性度越高。全红等［7］研究：采用最大z分数［胆碱(Cho)/N乙酰天冬氨酸(NAA)残差z分数］、肿瘤最高乳酸指标［LLI乳酸(lactate)/脂(lipid),Lac/Lip index］值及有无乳酸盐(Lac)/Cho>1的体素出现等3项指标确定肿瘤的级别，结果显示3级的最大Z分数均高于2级和4级，4级高于2级，差异具有统计学意义；LLI最大值随肿瘤级别的增加而增加；Lac出现与肿瘤的级别密切相关，显著性坏死是4级胶质瘤的重要指标。并提出用逐步判别法对肿瘤进行分级。即：先用是否有Lac/Cho比值>1的区域出现与最高LLI值来区分4级与2、3级胶质瘤,再用肿瘤内的最大z分数与最高LLI值来区分2级与3级胶质瘤，值越高,肿瘤恶性度越高。同样Tamiya等［8，9］研究发现胶质瘤的Ki67标记指数与Cho水平具有明显的正相关性。Ki67是一种标志肿瘤细胞增殖程度的核蛋白，Ki67LI越高，表明肿瘤恶性程度越高，同样提示Cho水平对胶质瘤分级有重要意义。

　  Lip峰也有助于辨别低、高级别脑胶质瘤。Negendank等［10］报道在41%的高级别脑胶质瘤中可见Lip峰，而低级别脑胶质瘤中出现的概率仅为16%，且Lip峰值差异有显著。Yerli等［11］最近报道，Cr有随着肿瘤级别的增加而减少的趋势，在Cho/Cr无增加的病例中最小NAA/Cr对肿瘤级别区分更有帮助。

　　3  1HMRS用于胶质瘤治疗后复发或残存与放射性脑坏死鉴别
   
　　放射治疗在胶质瘤治疗中是一个必不可少的重要环节, 放射性脑坏死是胶质瘤放疗后常见并发症之一。其放疗后复发或残存及与放射性脑坏死的准确诊断一直是困扰临床的一大难题。由于二者的临床病程、治疗手段及预后不同，因此及时对二者进行明确诊断，对患者的治疗或预后判断极为重要。放疗后复发和放射性脑坏死在普通CT和MR上均可表现为逐渐增大的强化灶、水肿及占位效应，以及局部坏死、囊变，二者不容易鉴别。PET虽然在鉴别二者上有很大价值，但由于其价格昂贵尚不能临床普及，而且它对低度恶性脑肿瘤检出存在局限性，更限制了其临床应用。MRS技术检测是代谢产物，它是在分子代谢水平上提供癌细胞活性度的信息。研究提示1HMRS评估胶质瘤治疗后残留、复发和放射性坏死方面的准确性比常规MRI高，尤其判断复发和放射性坏死更具有优越性。近年来随着1HMRS在脑肿瘤中的广泛应用，许多学者研究了胶质瘤复发和放射性脑坏死的1HMRS表现。放射性坏死有2种表现形式：一是Cho/Cr值显著降低，而Lac/Cr值显著升高；二是所有代谢峰均消失，波谱呈一直线。胶质瘤复发时，Cho、Cr浓度及峰值常呈中度升高，其中以 Cho的水平最为重要。Cho主要存在于细胞膜中，与细胞增殖活性和有丝分裂增加而致细胞膜代谢异常增高有关，它是1HMRS所有代谢物中诊断脑肿瘤复发最有价值的指标。胶质瘤复发1HMRS表现为Cho升高，Cho/Cr比值升高，NAA下降，NAA/Cr比值下降，出现Lac波。在脑肿瘤复发与放射性坏死的鉴别诊断中，Weybright等［12］认为Cho/Cr、Cho/NAA是最好的量化性鉴别指标。Rabinov等［13］利用3.0 TMR设备研究多体素MRS诊断胶质瘤复发，以Cho/Cr比值作为诊断指标，认为此值>1.3即可诊断肿瘤复发，<1.3则考虑为治疗后改变。而Zeng等［14］把Cho/Cr>1.71或/(和)Cho/NAA>1.71作为区分复发和坏死的标准。Rock等［15］采用MRSI来鉴别放射性坏死和肿瘤复发，并在MRS检查后48 h内行立体定向活检证实，Cho/Cr和LipLac/Cho可以用于鉴别肿瘤和坏死组织。用3.0TMR设备对25例常规MRI疑有复发或残留的病例作单体素MRS研究［16］，结果显示MRS对胶质瘤复发或残留的诊断敏感度、特异度和准确度分别为89%、83%和88%。
   
　　多体素MRS将成为MRS的一大发展趋势。它覆盖面积大，采样面积小，空间分辨力大大提高，并可在一次数据采集中获得多点的波谱信息。Laprie等［17］认为多体素MRS比单体素MRS能够提供更为准确的波谱信息，从而为临床鉴别肿瘤复发与治疗后反应提供更可靠的诊断依据。

　　4  MRS在胶质瘤浸润范围方面的价值
   
　　胶质瘤浸润边界的准确定位，对确定手术切除范围、定向活检及立体定向放射外科、术后照射野确定等方面提供重要的临床参考价值。目前MRI SE T1WI显示的病灶强化区本身反映的是血脑屏障的破坏程度以及造影剂渗出至血管外间隙中的浓度而非肿瘤血管的密度或生成程度，肿瘤强化区域并不代表肿瘤恶性程度最高的部分［18］。且肿瘤强化边缘并不总是代表肿瘤浸润确切范围，因为脑肿瘤尤其是胶质瘤其浸润的邻近组织区域通常不强化，这无疑将导致低估病灶范围；MR常规T2WI显示的是肿瘤水肿的情况，而水肿区既包含正常脑组织又包含被肿瘤细胞浸润的脑组织，该区域的情况较为复杂。所以，根据常规MR结构成像对胶质瘤的浸润范围确定显然是不够准确的。而把肿瘤解剖成像与肿瘤的代谢信息结合起来判断肿瘤浸润边界，能提供更为科学的依据。由于胶质瘤细胞的增长导致邻近正常神经元的破坏或被肿瘤细胞所取代，神经元数量绝对或相对减少，表现为NAA下降和Cho增高，与对侧正常脑组织对比可确定肿瘤浸润范围。在无肿瘤浸润的瘤周水肿区既无NAA/Cr比值减小，也无Cho/Cr比值增大，因此可将肿瘤与瘤周水肿区分开来。Croteau等［19］将1HMRSI与形态MRI、GdDPTA增强、T2WI和FLAIR比较后发现, 1HMRSI在确定边界不清的胶质瘤范围以及肿瘤的浸润程度方面更加敏感，Lip的出现提示恶性度较高MRS能无创的研究局部组织内特定分子的信号，具有很高的化学特异性，且只需毫摩尔量便可进行测量。全红等［7］研究显示,用多体素质子波谱定量分析方法所确定的肿瘤边界超出常规MRI所确定的肿瘤边界，且可见其边界呈浸润性生长,这与胶质瘤的病理学特征是一致的。胶质瘤常沿白质纤维束走行，并可沿连合纤维侵犯对侧脑实质。这一通路使得肿瘤可远处播散而没有血脑屏障的破坏；胶质瘤级别不同，肿瘤高代谢活性区即恶性度最高区位置不同，Ⅱ级肿瘤高代谢活性区大部分位于肿瘤区内，但Ⅲ、Ⅳ级则大部分位于肿瘤边界；随肿瘤恶性度升高，肿瘤出现了坏死区及乏氧区。对于无增强的病灶，MRS对肿瘤定性更有帮助。临床上根据肿瘤高代谢活性区指导立体定向活检。

　   5  胶质瘤临床治疗疗效评价
   
　　MRS可以了解胶质瘤代谢特性，反映肿瘤生长潜能，从而评价不同治疗方法的疗效，对临床选择正确的治疗方案提供帮助。

　　5.1  放疗后疗效评价  大多数胶质瘤需行术后放疗或单纯根治性放疗。目前主要通CT或MRI检查判断治疗疗效，而大部分胶质瘤放疗后形态无明显改变，但1HMRS检查发现病变区内代谢物含量已有变化。蒋晓东等［20］报道，胶质瘤放疗后尽管肿瘤形态没有改变，但1HMRS波谱显示Cho、Cho/Cr、Cho/NAA明显降低，说明放疗明显抑制了肿瘤生长。在随访中有8例复发，MRI增强扫描表现为肿块明显增大，Cho、Cho/NAA明显再度升高，而32例未见明显复发征象者，Cho、Cho/NAA均无明显上升。Cho可作为观察肿瘤生长的指标，肿瘤进展或复发表现Cho升高；放疗后Cho峰重度上升伴有可测到Cr峰提示肿瘤进展或复发；1HMRS评估颅内肿瘤放疗后有无残存、复发和放射性坏死方面的准确性要比常规MRI高，尤其是判断肿瘤是坏死还是复发更具有优越性。1HMRS可评估颅内肿瘤放疗后的代谢物变化，这些代谢变化对局部控制率有影响：Cho峰值下降越大，局部控制情况越好，并且可将Cho作为是否继续补量放疗的一个指标。但Alexander等［21］报道胶质瘤放疗4周Cho下降超过40%有不利预后或疾病进展。Lichy等［22］报道HMRSI在区别治疗相关反映和放疗后复发方面有更高的敏感性和特异性，Cho/Cr、Cho/NAA比值为预测进展肿瘤与否的指标。Tarnawski等［23］报道放疗后瘤床Lac/NAA比值＞2.0患者1年生存率为20%，而Lac/NAA比值＜2的患者1年生存率为85%，因此MRS可用来推测胶质瘤的预后。Lazareff等［24］对10例脑肿瘤患儿治疗前后行连续代谢物成像技术(MRSI)检查，发现6例肿瘤体积减少者，肿瘤/正常脑组织的Cho比值下降并保持稳定，4例肿瘤进展者Cho比值明显升高，证实MRSI可以评估治疗效果和判断预后。另外，在照射野内的正常脑组织MRS也会发生变化,Esteve等［25］研究表明放疗后4个月内，正常脑组织的NAA/Cho、NAA/Cre比值出现下降，NAA峰值降低而Cho峰值上升，4个月以后各代谢物水平逐渐恢复正常。也有报道放疗后8月,MRS逐渐恢复到放疗前水平。

　　5.2  胶质瘤化疗后疗效判定  对高级别胶质瘤的新辅助化疗及胶质瘤放疗后复发的患者化疗疗效的评价除用CT或MRI外，有报道用1HMRS监测化疗后的肿瘤代谢变化。Lichy等［26］对胶质瘤立体定向放疗后复发的患者进行化疗前后MRS分析后发现，化疗后2个月Cho水平显著性降低，同时发现MRI肿瘤缩小，结果相一致。因此,MRS可用来评价胶质瘤化疗疗效。Dyke等［27］报道，2例高级别胶质瘤术后残腔内植入卡氮芥糯米纸胶囊剂后3～5周，MRS显示(与对侧相应部位正常脑组织比较)残腔周边区NAA/Cr增加和Cho/NAA降低，指出MRS有助于临床医生评估肿瘤缩小及对化学治疗的反应。Preul等［28］研究发现胶质瘤经过他莫昔芬治疗后其Lip峰和Lac峰明显下降,提示经过治疗后肿瘤的代谢水平降低。
   
　　综上所述，随着磁共振技术的不断发展，多体素MRS对胶质瘤的临床应用越来越广泛和成熟。在勾画放射治疗靶区、确定最佳照射剂量、早期评价治疗效果、鉴别复发和放射性脑坏死等方面的优势更加明显，有望提高胶质瘤临床的治疗效果。

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