雌激素在阿尔茨海默病中作用的研究进展

作者：余琳潇，荣成△　张晓，江红丽，李远忠，赵娇
作者单位：成都医学院2006级临床本科三班；医学实验教研室，四川 成都 61008
《西南军医》2008年6月10卷3期 综述讲座与进展
 关键词  雌激素；阿尔茨海默病；作用机制
［基金项目］成都医学院“实验室开放基金课题”资助(SYSKF200748)。
　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）最早是在1907年由德国精神病学家Alosis Alzeimer’s报道，是一种常见的中枢神经系统变性疾病，该病特征性的病理主要是海马和皮层颞叶出现老年斑（SPs）和神经纤维缠结（NETs）。大量研究表明NETs与Tau蛋白过度磷酸化有关，而β-淀粉样蛋白（Aβ）是老年斑的主要成分。该病的主要表现为进行性记忆和语言能力丧失及识别能力障碍。几十年来该病的发病率逐渐上升，大量的研究显示女性的发病率是男性的1.5～3.0倍。研究发现雌激素在AD的发生、发展及预后中起到十分重要的作用。大量的人群回顾性及前瞻性研究和体内外实验表明，雌激素替代疗法不仅对AD的治疗有效，更重要的是能预防AD发病及推迟发病年龄［1，2］。

　　1  对抗Aβ的沉积、增加神经递质的合成、促进修复神经元损伤     

　　Aβ是淀粉样肽前体蛋白（amyloid　precursor protein,APP）的正常代谢产物，生理情况下，APP在α分泌酶作用产生可溶性APP（ｓAPP），对神经元有保护作用；病理情况下，β和γ分泌酶协同作用加强，产生不溶性Aβ，聚集形成不溶性纤维丝沉积在脑内成为典型的老年斑。雌激素可以诱导细胞内sAPP产生，从而减少β淀粉样物质聚集，其机制可能通过生长因子介导激活蛋白激酶C(PKC),从而增加α分泌酶的活性，使得sAPP释放增加。对培养的海马的神经元进行雌激素的预处理可增强神经元抵抗Aβ的毒性作用，提高神经元生存能力［3,4］；体内实验证明雌激素能提高整个脑区的线粒体的呼吸功能［3］；雌激素预处理还可保护钙引起的分离的线粒体的呼吸功能的丧失［4］，其可能机制是减少细胞内钙离子浓度、激活线粒体的抗凋亡机制、增强线粒体的功能而对抗Aβ的毒性作用。
    　　
　　雌激素能够增加神经递质的合成和传递。乙酰胆碱（choline,Ach）是一种经典的神经性兴奋递质，其合成、分泌、代谢及受体功能状况对学习记忆及认知功能的正常发挥有重要影响。而AD病人胆碱乙酰化转移酶（choline acetyl transferase,chAT）活性减低，胆碱能受体结合活性下降，其病理特征之一是chAT活性低下导致Ach合成减少，长期缺乏雌激素加上老龄化可对基底前脑等富含胆碱能神经元脑区的胆碱能神经元产生负面影响，使用雌激素后增加chAT活性及Ach水平，从而减轻认知功能下降［5］。组织化学及电生理学研究表明，在很多神经元上有雌激素受体存在，并与胆碱能受体有共同定位，说明雌激素可能对神经系统发育及成熟有作用，并对AD等神经退化性病变有有益作用［6］。
    　　
　　另外，雌激素可减少胆碱酯酶抑制剂的代谢转化，故可增加血中胆碱酯酶的浓度，增强AD患者对抗胆碱酯酶治疗的反应［7］,对其他神经递质如S-HT的1A及2A受体和血清索(serotonin)的传递有作用，从而对情绪及神经状态起到有益作用［8］,表明雌激素对学习、记忆和认知等功能起调节作用。
   
　　雌激素可减少AD中Aβ的生成［9］，并可预防Aβ在血管中沉积［10］这与雌激素作用与APP的代谢有关，而雌激素可以增加抗凋亡蛋白Bel-XL的表达，并抑制Caspase介导的蛋白水解和神经毒性，从而减少Aβ引起的细胞凋亡；同时，雌激素可以作为自由基的清除剂［11］从而提高机体抗氧化能力，并可对抗脂质过氧化反应，保持丙二醛（ＭＯＡ）在正常范围，从而减少对神经元的损害。并且，雌激素可缓解由βＡ沉积引起的炎性反应对神经元产生的损害［10，12，13］。

　　除以上作用外，大量的证据支持雌激素对神经元功能和生长有作用。卵巢切除术后，大脑海马回的CA1区会退化，该部位涉及学习和记忆，雌激素替代疗法能恢复神经元突触的密度［14，15］。在神经元萎缩、丧失的大鼠脑内输入神经生长因子，能改善胆碱能神经元的萎缩和记忆的缺失，而雌激素能刺激胆碱能神经元的神经生长因子受体和神经营养因子的传递，因此,通过雌激素能促进因年老或AD引起损伤的神经元的修复过程。

　　2  促进中枢神经突触的可塑性、减轻炎性反应
    　　
　　中枢神经突触可塑性与学习记忆密切想关,突触丢失是AD患者脑的重要特征.在机体前脑内侧隔核和斜角带核的部位植入可释放雌激素的小管,可使基底前脑胆碱能神经元与海马CA1区锥体细胞形成的棘突触的数目增加30%［16，17］。大脑组织广泛分布着雌激素受体(ER),雌激素的重要作用是与脑内多种神经营养因子及其受体共同调节神经系统的发育、分化、存活和突触可塑性［18，19］。
       
　　生理剂量的细胞因子如白细胞介素-1(interleukin1,IL-1)与白细胞介素-6(IL-6)可促进神经元及胶质细胞的增殖和分化,增加突触的生长。但浓度过高则可介导神经细胞的凋亡或坏死。AD患者脑脊液中细胞因子的水平增高,大脑皮质和老年斑中也存在大量的IL-1,IL-6和肿瘤坏死因子。IL-1,IL-6有促进APP的mRNA表达及Aβ沉积作用,参与脑内神经炎性病变和老年斑的形成,在非遗传性AD中发挥重要作用。长期的雌二醇治疗可降低小胶质细胞的反应性,还可阻止Aβ引起的巨噬细胞的清道夫受体-A(scavenger receplor-A)的表达,最终减轻炎性反应［20］。

　　3  调节ApoE的表达、增加脑部血流量、刺激葡萄糖的输送与代谢、维持钙稳态  

　　载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因量与神经纤维改变和Aβ沉积存在明显的正相关,而且ApoE本身就是老年斑的成分之一。ApoE基因有四个外显子,其128和158两个位点的基因突变可导致异构体产生,其中以ε-2、3的表达物可维持tau蛋白的稳定性,是防止AD的保护因素;而ε-4的表达产物则可引起tau蛋白的异常磷酸化,促成神经纤维缠结的形成。雌激素能减少ε-4的表达,从而减轻AD的病理损伤,促进神经突触的生长。
      
　　据相关研究表明,在AD病患者50%以上的病人有血管病变的证据，AD病人局部血流量的降低可能激发病变过程,而局部血管功能不全有促进AD病情发展。雌激素可直接扩张血管而有效的改善脑部血液供应,一是,雌激素促使内皮细胞衍生舒张因子抑制平滑肌的收缩;二是,通过抑制内皮细胞释放内皮素而抑制血管收缩,同时可促进脂质代谢,降低血压,从一定程度上可缓解大脑的随年龄增加而推进的AD病理性改变及临床症状演变。
      
　　通过对脑容量变化的测定,妇女更明显的显示出在海马回的葡萄糖代谢下降与年龄有关,在海马回脑细胞对低血糖特别敏感,在缺乏雌激素的情况下,低血糖会导致脑细胞受损,海马区脑细胞损害更为明显。葡萄糖的运输有赖于雌激素［21］,表明雌激素可能通过刺激葡萄糖的运输和代谢而改善局部脑区神经元的功能。
    　　
　　自由基引发的脂质过氧化反应是导致机体细胞损伤老化的主要因素,Aβ毒性作用的一个重要方面很可能就是增加了氧化应激水平。雌激素具有抗氧化效应,其抗氧化作用优于维生素E,能阻断谷氨酸的兴奋毒作用和DNA变性,并能增加小肠的钙吸收,缓解体内钙缺乏,抑制Aβ引起的海马神经元细胞内钙离子的升高和谷氨酸诱发大脑皮质神经元内钙离子升高;防止线粒体的钙超载,维持线粒体的膜电位［22］,从而延缓神经元退变。

　　4  对金属中毒的调节 

　　金属因素与AD的发病也有关,研究显示金属铁,铝,铜,锌等可改变AD患者的金属代谢。氧化还原作用促进Aβ的聚集。其中研究最多的且与AD关系最密切的是金属铝。铝主要积聚在AD 患者的NET内。端脑雌激素受体ER是介导E2营养保护脑神经的重要桥梁。目前已发现三种ER亚型,其中α-ER和β-ER与学习记忆功能的关系很密切。据研究报道［23］,随着增龄,男女大脑中β-ER阳性神经元数量明显增加,AD患者增加更多,提示β-ER表达在AD发生过程中具有重要作用。慢性铝中毒后,端脑皮质α-ER阳性神经细胞数量和表达强度明显减少,减弱,β-ER阳性神经细胞数量无明显变化,但表达增强。RuneD等报道,雌激素可上调神经细胞α-ER蛋白表达。
      
　　综上所述，雌激素很有可能通过改善脑部血液供应从而保护脑源性神经营养因子。其机制可能是通过运输葡萄糖等能源物质及其他营养元素为脑部神经元的生长、发育、分化提供能量和营养，同时这些物质使线粒体功能提高，从而保证了脑部神经元的供能充足，增强其抗毒能力，保护AD患者的神经元，并促进神经元的损伤修复。另外，酮体是脑组织的重要能量来源。雌激素可通过刺激脂质代谢，促进酮体的生成从而增加脑部供能。并且，AD患者其脑部神经元细胞中发现有大量扭曲变形的微管。雌激素可能与微管的发生有联系。

【参考文献】
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