关键词：利福平 细胞色素P450酶系
（本文作者：天津市海河医院 张洁等）
结核病( tuberculosis, TB)是一种慢性疾病,需要长期治疗,在HIV、器官移植及其他引起免疫性下降的疾病患者身上容易并发,因此患者在抗结核治疗的同时还需要进行其他疾病的治疗。利福平多年来一直是一线抗结核药物,对多种药物代谢酶及药物转运体存在诱导及抑制作用,所引起的药物相互作用复杂多变,本文综述近年来利福平与合并使用药物的相互作用,为临床合理用药提供信息。
1 利福平发生药物相互作用的机制
利福平引起的药物相互作用中,药物转运体和细胞色素P450酶系( cytochrome P450, CYP)起着重要的作用。研究表明,利福平对药物转运体中的P - 糖蛋白( P - glycop rotein, P - gp )和多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance - associatedprotein2,MRP2)存在诱导作用, 对有机阴离子转运多肽( organic aniontransporting polypep tide, OATP) 有抑制作用。MRP和P - gp 均为ABC 结合盒(ABCbinding cassette,ABC)转运体超家族的成员。P - gp是一种能量依赖性药物外向转运泵,通过ATP供能,可将细胞内的药物泵出胞外,降低细胞内的药物浓度,从而减少药物的吸收。口服利福平后,十二指肠活检P - gp 水平可增加3. 5倍。MRP2可能是通过直接的肠分泌从体循环中排出药物,从而限制药物的吸收。OATPs是一类多特异性的膜转运体家族,表达于肝细胞,参与许多两性物质,包括胆汁酸和外源性物质的摄取。
在药物代谢中,通常涉及Ⅰ相( phaseⅠ)和Ⅱ相(phaseⅡ)反应。Ⅰ相反应通过引入或脱去功能集团(- OH, - NH2 , - SH)使原形药生成极性增高的代谢物;不易被排泄的Ⅰ相产物与内源性物质葡萄糖醛酸、醋酸和甘氨酸等物质结合,生成可经尿排泄的结合物,即Ⅱ相反应。CYP是重要的参与Ⅰ相反应的代谢酶, 近年来的研究显示, CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E4 和CYP3A4 等CYP 亚型是参与体内药物代谢的主要代谢酶。研究证实,利福平对CYP3A4、CYP2C9, CYP2C19和CYP2B6存在诱导效果,对CYP3A4的诱导作用最强,对CYP1A2的诱导作用最弱。在培养的人肝细胞中,利福平可增加超过50倍的CYP3A4。
利福平对CYP3A4和P - gp的诱导还可发挥协同作用,即未被CYP3A4代谢药物分子由P - gp 泵到肠腔后又跨膜吸收而进一步被酶代谢,最终使药物分子接触代谢酶CYP3A4的机会大大增加,促进了药物的肠道代谢,明显降低双底物的吸收。因此利福平可以通过多种途径改变联用药物的吸收和代谢过程,引发药物相互作用。
2 与利福平发生相互作用的药物
2.1 镇静催眠药 三唑仑和咪哒唑仑的生物转化几乎完全通过CYP3A4, 16 名健康志愿者的研究显示, 服用利福平5 d的患者,再服用三唑仑,结果联用组和对照组的血浆三唑仑AUC 分别为( 0. 74 ±0. 14)和(14. 8 ±1. 0) μg/h·L - 1 , Cmax分别为(0. 36 ±0. 06)和( 2. 9 ±0. 2) ng/L, t1 /2分别为( 1. 3 ±0. 1 )和(2. 8 ±0. 1) h,组间差异显著( P均< 0. 01) 。两组间5项精神运动性试验值均有显著性差异( P < 0. 01) ,表明预先服用利福平后再服用三唑仑可导致三唑仑的药效显著降低。另一随机两组交叉实验表明, 10名健康志愿者每日口服利福平600 mg,连服5 d后,于第6d和对照组同时口服咪哒唑仑15 mg。结果和对照组相比AUC和Cmax分别降低96%和94% , t1 /2分别为(3. 1 ±0. 2 ) 和( 1. 3 ±0. 2 ) h, 组间差异显著( P <0. 01) 。陈淑玲等对照比较利福平对氯氮平( cloza－p ine, CLOZ) 与利培酮( risperidone, R IS) 血药浓度及疗效的影响,结果表明,利福平对CLOZ血药浓度的影响是持续性的,其对R IS的影响可能是阶段性的;利福平对CLOZ和R IS的血药浓度的负面影响使精神症状全面恶化,但与利培酮相比,利福平对氯氮平抗精神病疗效的影响出现的似乎更早、更严重。
新一代镇静催眠药的生物转化除了CYP3A4外,还通过其他CYP代谢酶,但研究显示,利福平具有降低吡嗪哌酯、唑吡坦、扎普莱隆的镇静效果。
2.2 免疫抑制剂 曾报道2例肾移植患者,应用环孢素A和利福平治疗,由于利福平可使环孢素A代谢速度加快以至于测不出其血药浓度,出现不可逆的排斥反应,而导致肾移植失败。环孢素A与利福平联用时,环孢素A的剂量应增加3倍,停用利福平时,应逐渐减少环孢素A的剂量,以防环孢素A的血药浓度突然升高而发生严重不良反应。
霉酚酸酯(mycophenolate mofetil,MMF)是一种前体药物,由在体内广泛分布的酯酶快速水解成其活性代谢物霉酚酸(mycophenolicacid,MPA) ,MPA通过抑制次黄苷酸脱氢酶( IMPDH)抑制T2 和B2 淋巴细胞增殖,由此阻断这些细胞中DNA的合成途径,在移植病人中发挥有效的免疫抑制作用。Naesens等报道, 8名肾移植患者接受霉酚酸酯和利福平600 mg/d,共8 d的治疗,然后测定接受利福平治疗前后MPA及其代谢物7 - 氧葡糖苷霉酚酸(MPA 7 - O - glucuronide ,MPAG)和乙酰葡糖苷霉酚酸(MPA acyl - glucuronide,AcMPAG)的浓度,结果MPA的AUC(0 - 12) 在合用利福平后, 下降17. 5% , 主要是由于AUC(6 - 12) 下降了32. 9% , MPAG的AUC(0 - 12) 和AcMPAG的AUC(0 - 12)分别增加34. 4%和193%。认为利福平诱导MRP2,使MPA的葡萄糖苷酸化增多。
钙调磷酸酶抑制剂他克莫司( tacrolimus, FK506,商品名为Prograf) 是从筑波链霉菌( strep tom ycestsukubaensis)发酵液中提取的大环内酯类免疫抑制剂,目前已广泛用于各种器官移植术后排斥反应的预防和治疗, FK506主要经肝脏CYP3A代谢。1例肾移植患者术后使用FK506 (6 mg/d )进行免疫抑制,后因感染肺结核使用利福平及吡嗪酰胺7 d后, FK506药物浓度下降,将FK506的剂量增加至32 mg/d后,才能维持其目标浓度10～15μg/L。后患者又因食道念珠菌感染及十二指肠溃疡而给予氟康唑和克拉霉素。在此期间并未发现FK506血药浓度升高。在停用利福平并将FK506剂量降至12 mg/d后, FK506 血药浓度仍缓慢上升,最后降为8 mg/d,达到FK506 的治疗浓度。
此病例说明利福平对CYP的诱导作用非常强,甚至足以抵消该酶抑制剂地尔硫艹卓 、氟康唑和克拉霉素的作用,临床上应予以足够重视。
2.3 降糖药 目前认为,利福平与降糖药物的相互作用可能与CYP2C9代谢酶和P - g有关。通过一系列对健康自愿者的交叉实验研究发现,口服利福平600mg/d, 5～6 d后,加快了以下降糖药的体内代谢率,格列齐特平均口服清除率增加约4倍,平均AUC减少了70% ,最大血浆浓度降低50% ,清除半衰期从9. 5 h 下降至3. 3 h;格列本脲的平均AUC减少39% ,最大血浆浓度降低22% ,清除半衰期从2. 0 h 降至1. 7 h;格列吡嗪AUC减少22% ,清除半衰期从3. 0 h降至1. 9 h;格列美脲的平均AUC减少34% ,清除半衰期下降25%;罗格列酮的平均AUC减少65% ,最大血浆浓度降低50% ,清除半衰期从3. 9 h降至1. 5h,平均口服清除率明显增加约3倍;而新一代降糖药瑞格列奈和那格列奈除了经CYP3A4代谢,瑞格列奈还被CYP2C8代谢,那格列奈被CYP2C9代谢,但利福平仍减少瑞格列奈AUC 32% ～85%,而减少那格列奈AUC 25% ,同时药效学显示降糖效应降低。
2.4 降脂药 辛伐他汀广泛用于治疗高胆固醇血症,是一种内酯前体药物, 在体内通过脂酶转化或水解为辛伐他汀酸———3 - 羟基- 3 - 甲基戊二酰辅酶A(HM G - CoA ) 还原酶的一种竞争性抑制剂而发挥作用, 其氧化代谢的主要中间环节是CYP3A4, 首次代谢在肠壁和肝脏进行。Kyrklund 等就利福平对辛伐他汀和辛伐他汀酸血药浓度的影响进行了研究。利福平使辛伐他汀和辛伐他汀酸的AUC 分别减少了87% ( P < 0. 001)和93% ( P < 0. 001) , 辛伐他汀酸的AUC大于辛伐他汀;血药峰浓度均降低90% ( P <0. 001) , 但对二者的半衰期影响不大。说明利福平与辛伐他汀的相互作用主要是利福平对肠壁和肝脏中介导辛伐他汀首次代谢的CYP具有诱导作用, 影响了辛伐他汀的代谢。另有研究显示,利福平可以增加氟伐他汀的口服清除率。
口服药物的生物利用度经常被首过效应所降低,对于口服生物利用度低的药物,由于利福平抑制了OATP介导的吸收,减少了药物进入肝脏代谢,从而增加了药物的生物利用度。如阿托伐他汀在人体内的绝对生物利用度仅为12% , Lau等通过在大鼠中阿托伐他汀和利福平单次口服给药的药动学研究显示,由于利福平抑制了OATP介导的吸收,减少了阿托伐他汀进入肝脏进行代谢,因此当托伐他汀和利福平共用时,阿托伐他汀的口服生物利用度增加5. 2% ～14% ,但多次用药后的作用还有待研究。
2.5 抗感染药 吡喹酮主要治疗肝吸虫病,主要由CYP3A代谢,一随机两组交叉实验证明, 10名健康志愿者每日口服利福平600 mg,连服5 d后,再服用吡喹酮40 mg/kg ,结果有7人血中未检测出吡喹酮的血药浓度,另外3人的Cmax和AUC分别比单独服用吡喹酮降低81%和85% ,吡喹酮的血浆浓度降至最低有效血药浓度以下,因此应避免吡喹酮和利福平合用。19名肺结核患者,第一阶段接受400 mg/d莫西沙星5 d,另外予450 mg利福平和600 mg异烟肼,每周3次。经过1个月清除期后,患者再接受莫西沙星5 d (不予利福平和异烟肼) ,测定莫西沙星24 h药动曲线,进行参数比较,结果19人中有18人的Cmax和AUC下降,达峰时间从1 h延长到2. 5 h。
据报道。1例严重的革兰阳性菌感染患者接受利福平和利奈唑胺治疗后,利奈唑胺的浓度降低,推测是由于P - gp表达的结果。
2. 6 抗病毒药 Ribera等研究了22名H IV合并肺结核的患者,在接受利福平和异烟肼2个月的治疗后,合用利托那韦(200 mg)和沙奎那韦(1 600 mg) ,结果利福平和异烟肼药动参数没有明显改变,而沙奎那韦的AUC(0 - 24)和Cmax分别下降39. 5%和34. 9% ,利托那韦的AUC(0 - 24)和Cmax分别下降42. 5%和49. 6%。Justesen等研究了6 名H IV 合并肺结核的患者,在应用利福平300 mg 4 d前、后的茚地那韦和利托那韦的稳态血药浓度,结果茚地那韦由837 ng/ml下降至112 ng/ml,下降87%;利托那韦由431 ng/ml降到27 ng/ml,下降94%。
2. 7 抗肿瘤药 舒尼替尼( sunitinib,商品名Sutent )是抑制多种受体酪氨酸激酶的小分子化合物, 用于治疗甲磺酸伊马替尼不耐受或者病情恶化的胃肠道间质细胞瘤,美国FDA于2006年1月26日批准上市。研究表明,当其与利福平合用时,舒尼替尼的Cmax降低23% ,AUC0 - ∞降低46% ,如果必须联合使用,需适当调整给药剂量。
2. 8 其他 Greiner等发现,地高辛与利福平合用可以显著降低地高辛血药浓度。通过观察8名健康受试者单次应用地高辛(1 mg口服和1 mg静脉注射)及合用利福平(600 mg/d)共用10 d后的药动学参数的变化,发现口服地高辛的AUC明显降低,而对静脉给予地高辛的AUC没有显著的影响。说明利福平能诱导P - gp 的表达,引起地高辛的吸收减少,血药浓度降低。
Dickinson等通过检索1966—1999 年的文献,发现至少有30例妇女由于口服避孕药而又应用利福平而导致避孕失败。Machavaram 等研究了利福平对雷尼替丁的影响,口服利福平600 mg, 7 d后,雷尼替丁的Cmax、AUC和MRT比单独应用分别下降53%、52%和18%。
随着各种新药的广泛使用和联合用药的增多,利福平与其他药物相互作用也逐年增加,常常导致联用药物的血药浓度降低,甚至失效;但也存在使联用药物吸收增加血药浓度增加的现象。因此在利福平与其他药物联用药时,应对联用药物的吸收和代谢途径有所了解,对可能出现相互作用的药物应注意观察患者的临床表现,适时监测药物浓度,避免发生不良甚至是危及生命的药物相互作用。
