胃肠不稳定药物的制剂学研究进展

关键词：药物性质      包衣 
  
 
     （本文作者：四川大学华西医院 顾鹏等）

    药物的制剂研究取决于药物的性质。很多药物由于其在胃肠道的不稳定性严重影响其制剂学开发，导致患者用药顺应性差。造成药物在胃肠道不稳定的原因主要与胃肠道的pH 值及酶相关。胃肠道pH 值可促进药物的分解，如红霉素在酸性环境下迅速失活，在胃液中停留5min 仅存3.5%的活性。有的药物不能耐受胃肠道中的酶，因酶解而失活，如大多数多肽类药物在胃肠道中不稳定。同时，胃肠液中含有胆盐、酶类及黏蛋白等物质，可能影响药物的吸收。一般黏蛋白对大多数药物的吸收没有明显的影响，但某些药物可与之结合，使吸收不完全(如链霉素)或不能吸收(如庆大霉素)。胆汁中的胆酸盐对一些难溶性药物有增溶作用，可促进吸收，但也能与一些药物(如新霉素和卡那霉素等)生成不溶性物质而影响吸收，还可使制霉菌素、多黏菌素和万古霉素失效。胃肠液中所含的各种酶类，可催化药物发生各种代谢和转化，从而影响进入体循环的药物量。

    许多方法均能防止胃酸中不稳定药物的降解和失活，与酶抑制剂合用可以阻止药物的酶解。制成药物衍生物也是有效的方法之一，如将青霉素衍生为氨苄青霉素在胃酸中较稳定，可口服给药。还可将药物制成前体药物，以改善其在胃肠液中的稳定性，以达到有效的吸收。目前胃肠道不稳定药物剂型开发主要分为经肠道给药的制剂研究、不经肠道给药的制剂研究。其中经肠道给药的制剂包括微球、微囊、包衣等；不经肠道给药的制剂研究包括呼吸道给药、黏膜给药、皮肤给药、注射给药等。本文就采用经肠道给药的制剂学研究，速度控制释药剂型，不经肠道给药的制剂学研究的方式综述如下。

    1 药物研究的新技术
    1.1 药物微球、微囊化
    微型成球与微型包囊技术是上个世纪70 年代用于药物制剂的新工艺、新技术。成球与成囊制备过程还称为微型包囊术(microencapsulation)，简称微囊化，是利用天然的或合成的高分子材料为囊材，将固体或液体药物作囊心物包囊而成药库型(reservoir type)，微型小囊称微囊(microcapsule)，也可使药物溶解或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)微小球状实体的固体骨架药物称微球(microsphere)。微球与微囊有时并无严格区分，可称为微粒(microparticle)，但两者在释药模式上有明显差异。一般来说直径大小以微米计的囊或球称微囊与微球，以纳米(nm)计的称毫微囊(nanocapsule)、毫微球(nanosphere)，统称毫微粒(nanoparticle)。这类药物载体可以包囊一种或多种药物，囊心物也可以包括阻滞剂、促进剂或磁性粒子。微囊化技术的进展分为以下几个阶段：20 世纪70 年代主要应用的是粒径为5μm～10mm 的粒子，如尿激酶、红霉素、胰岛素等；80 年代发展了许多粒径小得多的第二代产品，如1～10μm 的微囊、微球和10～1 000nm 的纳米囊、纳米球， 如acetaminophen(醋氨酚)、acetazolamide (乙酰唑胺)、aclacinomycinA (阿克拉霉素A)、adriamycin (阿霉素及其盐酸盐)、ambroxol HCl (盐酸溴环己胺醇)、amino acids ( 氨基酸)、6-aminolevulinate(6- 氨基戊酮酸)、amobarbital(异戊巴比妥)、amoxicillin Na(阿莫西林钠)等；第三代产品将纳米、微球药物引入到体内的靶部位，如抗癌药物阿霉素以聚氰基丙烯酸树脂为壁材制成纳米微囊，易于透过血管而进入到肿瘤部位的血管表面，并利用其生物黏附性在肿瘤部位集中，以“消灭”肿瘤细胞。如果在纳米微囊药物中加有磁性材料，在外磁场的作用下可使药物更集中到肿瘤部位，以集中优势“兵力”打歼灭战。如糖尿病治疗的特效多肽蛋白类药物胰岛素，可有效避免药物被胃肠道酶所破坏。又如治疗青光眼的药物毛果芸香碱，是一种可降低眼内压的缩瞳药物，但滴入眼睛后会迅速分解，分解半衰期仅1～3min。而制成纳米微囊后药物的分解半衰期可延长至15～20min，缩瞳作用也由3h 延长到4h。现临床已将微囊化应用于敏感的生物分子，如蛋白质、疫苗、酶、激素、肽类、甚至应用于活细胞而不引起活性损失或变性。
    1.2 药物包衣
    通过药物包衣，可掩盖药物的不良气味。某些药物(片)直接口服时存在不适宜的气味，如辛辣、口腔黏膜及胃壁黏膜刺激感，从而引起恶心、呕吐和难以吞咽。包衣后的药片无此弊端，而且光滑易吞咽，可以使药物避免被胃肠道破坏，从而增加了稳定性。包衣片主要分为肠溶性包衣和胃溶性包衣。肠溶性包衣材料是药用制剂的重要辅料之一，主要用于避免药物在胃液中受到破坏和避免药物对胃的刺激作用，其性能优良与否将影响到制剂的质量及药物的生物利用度，如一种用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性结肠道疾病的制剂(缓释型美沙拉嗪结肠靶向小丸)。又如在口服胰岛素的给药中，结肠定向给药制剂也可用于胰岛素口服给药。因为结肠中的偶氮还原酶是由肠内的微生物产生，与胃及小肠中的酶有质和量的不同。Saffran等选用能被结肠内微生物降解的偶氮聚合物对胰岛素微丸进行包衣，并加入水杨酸类作为吸收促进剂，结果发现微丸口服后可有效避免胃及小肠的酶破坏，顺利进入结肠上部，衣层降解，药物释放，吸收并产生明显的降血糖作用。
    如许多制剂因药物性质而带有刺激性，也有些制剂因胃液或酶的作用而失效，丙烯酸共聚物可用于这些制剂的包衣，同时还可控制制剂在胃肠道定位释放，胃溶性包衣如治疗胃溃疡的药物胃必治、胃舒平以及颠茄片等。综上所述，包衣能提高药片(素片)的稳定性，并且能使药片抗压、耐磨、防潮、避味、美观。
    1.3 新型膜材料与胶囊的应用
    用不受消化酶影响的多聚物膜包裹膜来包裹肽类药物能防止消化酶的作用，多聚物膜包裹膜可在结肠内被正常菌群降解破坏，药物即释入不分泌消化酶的肠段部分，或作用于局部或吸收入血。偶氮芳香族化合物R-C6H4-N=N-C6H4R 能被肠内菌群还原裂解，生成一对芳胺。作者将苯乙烯和羟乙基异丁烯酸(1∶6)或100%羟乙基异丁酸与1%、2%二乙烯基偶氮苯(或其取代物)交联成共聚物。交联物经纯化后溶于二氯甲烷中，或者含20%甲醇的氯仿中，此溶液挥发后即产生坚韧不透水的膜。经检验这种多聚物无毒性和致畸变作用，但给药后开始生效时间差异较大(1～9h)，可能与药丸在胃内滞留有关。一种用类似于软性隐形眼镜片所用的塑料包衣制成的供口服的胰岛素明胶胶囊，可防止胰岛素在胃和小肠降解。但存在于大肠上的细菌可作用于塑料使其能够透水，因服用胶囊后需过一段时间才进入结肠，故必须在饭前4h 服用。此制剂已试用于临床制备胃肠不溶性胶囊，胶囊上帽用水凝胶塞代替，水凝胶塞经一定时间在体内吸水膨胀后脱离胶囊而释放药物，通过调节水凝胶塞的量及置入胶囊的深度控制释药时间。最近，美国俄亥俄医学院研究一种外包特殊高分子材料的胰岛素胶囊，可防止胰岛素在胃及小肠内被降解。制剂中加入5- 甲基水杨酸作吸收促进剂，可促进其吸收，并已开始试用于胰岛素依赖型糖尿病患者。

    2 其他给药方式的研究
    2.1 呼吸道给药
    由于肺部表面积巨大，药物可以迅速到达肺部，小分子或大分子药物都可以迅速吸收，并且没有消化酶以及胃酸的破坏，并且首过效应小，提高了生物利用度。其具体剂型大致可分为以下几种。
    2.1.1 吸入粉雾剂设定一个给药装置包括一个透明的容器，用药前药物粉末进入该容器形成烟雾，患者从口将烟雾吸入肺部。和注射剂相比，吸入剂更加方便，无痛苦，并且能够达到和注射剂相同的效果。更容易被患者接受。
    2.1.2 吸入气雾剂AeroGen 是美国一家专门研制液体气雾剂的公司，其产品不需要抛射剂，小巧而易于携带。该产品装置的工作原理是，以电池为电源，将液体药物喷射成16μm 的微小雾滴，气雾被吸入肺泡后，其中药物经吸收而发挥作用。如常用的支气管扩张剂，可用于溶液也可用于混悬液。目前该装置已被FDA 批准。
    2.1.3 电喷雾剂由Novo Nordisk 公司开发的胰岛素吸入剂使用了Aradigm 电喷雾装置，其Ⅱ期临床试验结果表明，与饭前2h 皮下给药相比，饭前吸入该胰岛素产品可得到同样的降血糖效果。该项目经验可借鉴于穿琥宁新制剂的制备。
    2.2 黏膜给药
    2.2.1 鼻腔黏膜给药鼻腔给药是20 世纪80 年代开始的一个十分热门的研究课题，常用剂型有滴鼻液、气雾剂和喷雾粉末剂等。许多药物如水杨酸、头孢菌素和一些口服不能吸收的抗生素均可采用此给药途径。鼻腔内给药系统即为在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥全身治疗作用的制剂。由于它具有给药方便，避免药物对胃肠道刺激和肝—胃肠道对药物的首过作用，且鼻黏膜对药物的代谢非常微弱，通透性更高，以及鼻黏膜上皮下层丰富的毛细血管及淋巴血管使药物有效吸收面积大，能吸收药物迅速进入人体循环，从而提高鼻腔内给药的生物利用度等诸多优点，近年来一直是药剂学研究的热点项目。目前可经鼻腔内给药的药物种类有：心血管类、甾体激素类和大分子多肽类及抗生素类等。它们多以微球、喷雾剂、环糊精包合物、乳剂等剂型被应用于临床，除以上介绍的几种剂型的鼻腔内给药制剂外，还有一些值得开发利用的剂型。如喷雾剂可分为溶液喷雾剂和粉末喷雾剂两种，二者的生物利用度相近。凝胶剂系用聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆等制成的亲水凝胶，可延长药物与鼻黏膜的接触时间，有利于生物利用度的提高。乳剂制成含药的滴鼻剂也可有效促进药物经鼻黏膜吸收。另外，如非离子表面活性剂微囊能延缓、控制药物的释放，达到长效作用，可作为抗生素类药物的载体材料。早在1935 年，Major就证实了胰岛素在鼻腔中的吸收，但未发现明显的生物利用度(＜1%)。以后的研究证明，在经鼻腔给药时，需加入吸收促进剂如胆酸盐、月桂酸酯等才能增加吸收效果。这些吸收促进剂可暂时改变鼻腔黏膜的通透性，从而提高药物吸收效率。Robert 等以月桂醇类的衍生物为吸收促进剂，制成胰岛素气雾剂并以1 IU/kg 的剂量给予8 个禁食患者进行临床研究，结果发现，给药后15min 即吸收入血，45min 后血糖下降50%并维持疗效达2h。William[8]等以牛磺二褐霉酸钠为吸收促进剂，比较了胰岛素滴鼻液，液体喷雾剂及粉末气雾剂相对于同剂量静脉给药的生物利用度，分别为15.7%、37.4%、37.8%。粉末气雾剂被认为是最佳剂型，其达峰时间为5～15min，疗效可持续90min，且粉末的固体状态有利于胰岛素的化学稳定性。国内陈春霞等以1%甘珀酸钠为吸收促进剂，制成胰岛素气雾剂对糖尿病大鼠鼻腔给药，60min 血糖下降约50%，疗效可持续3h。
    2.2.2 口腔黏膜给药口腔黏膜给药是指药物借助于有黏附性的高分子聚合物，与口腔黏膜产生黏附作用，从而使药物经口腔黏膜吸收进入循环系统，或发挥局部治疗作用。与传统的口服给药相比，其用药方便，去除容易，患者更易接受；能防止胃肠液对药物的降解作用，避免肝脏首过效应；既可以局部用药，也可以发挥全身给药作用；口腔黏膜比皮肤渗透性大，且黏膜血流丰富，药物易于透过吸收。
    2.2.2.1 口腔贴膜剂口腔贴膜剂是把药物溶解或分散在含生物黏附材料的溶液中，制成透明、半透明或不透明的薄膜状柔软固体或由惰性材料组成外表层，防止唾液对药物的溶解，一般由背衬层、药物储库、限速膜和黏贴层构成。严炎中等研制了甲硝唑口腔黏附膜，该膜剂有3 层，第1 层为水不溶性膜，第2 层为连接水溶性层与水不溶性层的中介层，第3 层为黏附释药层。肖华等研制了复方氧氟沙星双层口腔贴膜，用于细菌、创伤等多种因素引起的口腔溃疡、舌溃疡等。曹秀虹等用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，能迅速改善口腔溃疡的临床症状，促进溃疡愈合。
    2.2.2.2 片剂片剂是口腔黏附制剂中使用最广泛的剂型，包括单层片、双层片、核心片等。单层黏附片将药物与黏附辅料混合后制粒压片，药物容量大，但释放的药物可随唾液进入胃肠道。多层黏附片有2～3 层结构，是将药物和黏附剂组成黏附层，外覆不含药物的惰性层，限制药物向薄膜释放。黏附层直接与口腔薄膜接触，通过调节黏附层的处方，可调节黏附片在口腔黏膜停留的时间。周东新研制了中药口腔黏附片，并对黏附力和体外释放度进行了测定，结果疗效优于其制备的单层口腔黏附缓释膜剂。杜青等研制了盐酸丁螺环酮的半包衣型双层黏附片，克服了单层黏附片难以控制释药速度和方向的缺点，可使药物黏接释放到口腔黏膜上，避免药物随吞咽流失。
    2.2.2.3 口腔黏附凝胶剂口腔黏附凝胶剂是以聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸类聚合物等高分子材料为胶体材料制成的，聚合物的用量可显著影响胶体的柔韧性、黏附性及流变性。张社会以卡波姆-940 为基质研制了用于口腔溃疡治疗的复方替硝唑凝胶，具有水溶性特点，稠度适宜，无油腻性。
    2.2.2.4 其他包括咀嚼剂、糊剂、软膏剂、散剂、溶液剂、含袋、脂质体及微球等。咀嚼剂是近年来开发的口腔黏膜给药新剂型，给药方便，可控制药物的释放，改善药物在口腔中的保留时间。邵风等研制了醋酸地塞米松口腔膏，用于局部治疗阿弗他溃疡，效果良好。曾德惠等将控释、缓释制剂或药物封装于滤袋中，制成长效口腔用药的新剂型含袋，使药物在口腔内产生长效作用。口腔黏膜黏附给药以其独特的给药方式和吸收途径，已经广泛进入心血管药物、止痛剂、镇静剂、止吐剂、激素、糖尿病药物等各类药物的研究。应继续寻找黏附性强、刺激性小、物美价廉的黏附材料，延长药物在口腔的滞留时间，提高其生物利用度，提高黏膜对药物的通透性及口腔薄膜长期用药的安全性。随着科技的进步，口腔黏膜黏附给药剂型将得到更大发展。
    2.3 透皮给药
    经皮给药是通过皮肤吸收的一种给药方法，药物应用于皮肤后，穿过角质层，扩散通过皮肤，由毛细血管吸收进入人体循环的过程称经皮吸收或者透皮吸收。透皮吸收的发展随着1981 年的第一个透皮给药系统———东莨菪碱经皮给药系统的上市，目前美国已批准10 余种活性成分的经皮给药系统，至少还有40～50 种全身性经皮传输药物正在进行评价和实验中。经皮给药系统的研究主要集中于心血管药物、抗组织胺药、平喘药、非甾体抗炎镇痛药和激素类药物，除了已上市的药物之外，正在研究开发的有噻吗洛尔、布拉洛尔、氯苯那敏、阿扎他定、曲普利啶、普萘洛尔、沙丁胺醇、丙咪嗪和氯硝西泮等。
    2.4 注射途径新型给药系统
    2.4.1 胰岛素纳米囊(NS-NC) 缓释给药系统胰岛素为胰岛素依赖性糖尿病患者的首选药物，皮下注射的t1/2 为9～10min，需频繁给药。尹宗宁等以氰基丙烯酸丁酯为单体经乳化聚合法制成注射用胰岛素纳米囊(NS-NC)缓释给药系统，使胰岛素在体内缓慢释放达到长效目的。Damgé 等报道，载有胰岛素的生物降解聚异丁基氰丙烯酸酯(PICA)纳米囊，经皮下注射降血糖作用可维持24h。
    2.4.2 醋酸亮丙瑞林聚丙交酯2 乙交酯(PLGA)控释微球醋酸亮丙瑞林临床用于治疗前列腺癌，普通注射液需每天注射给药。Ogawa 等[20]于1988 年采用生物降解型高分子材料PLGA，与醋酸亮丙瑞林制成控释微球，粒径为5～100Lm，平均粒径为20Lm，含药量为10%，供肌内注射，可控制释放达30d 之久，是首个经FDA 批准的蛋白质类药物微球剂。
    2.4.3 无针头注射剂无针头粉末注射剂也称粉末喷射剂(powder jet)和无针头药液注射剂，是一种新型的气动力注射给药系统。英国粉末喷射制药公司(Powder Jet Pharmaceuticals)近年正在开发两种类型的粉末喷射给药系统：皮肤粉末喷射剂(dermal powder jet)和口腔黏膜粉末喷射剂(oralpowder jet)。粉末喷射给药系统释药原理和剂型特点是采用手持喷射器具，利用氦气喷射将经皮释药的药物粉末瞬时加速至750m/s，经皮进入体内。注射部位疼痛与注射体积有关，若体积足够小则用药时基本无痛感。据预测目前所有上市药品中有10%药物适用于粉末喷射给药，蛋白质、多肽和基因工程药物尤为适用，与其他给药途径相比，粉末喷射剂中的蛋白质、多肽类药物更为稳定，且可提高生物利用度。该公司与Kymed 公司合作开发可重复使用的多剂量“填充式”无针头注射器。在蛋白质、多肽类药物方面，已在降钙素和胰岛素两个药物的临床前研究中获得成功。

    3 新近药物剂型的发展趋势
    3.1 寻找、改进和开发新型药物辅料，对原辅料存在的缺点，经过理化和加工修饰予以改进；寻找同类代替品，开发利用自然产物或来源广泛的辅料，还可以改变处方和操作等。尤其是无毒、可逆和特异性吸收的生物降解高分子聚合物研究。
    3.2 从器官、细胞和亚细胞水平认识黏膜给药途径、作用机理和代谢途径等。
    3.3 根据渗透压、蒸气压、机械磁性、离子渗透、pH 值、水分、水解和酶活性等多种方式触发释药系统的研制。
    3.4 运用时辰药物动力学原理，设计新的控释药物系统，达到定时定量释放有效治疗剂量的药物。
    3.5 靶向给药系统向纵深方向发展，以提高药物对机体病灶定向选择和传输准确性，从而以最少剂量达到最佳疗效。
    3.6 药用纳米微米技术目前已开发出实用纳米微米药用树脂，它是具有纳米结构和微米粒径的一种功能性圆球状树脂。不仅可用于中药现代化关键技术中药效成分的提取分离、新型多肽药物快速合成和西药筛选，而且还具有更广泛的应用前景。
    3.7 开发新剂型和扩大新用途比研制新药所需费用要少得多，且从开发到临床应用的周期也短得多，所以具有较高的经济效益和社会效益。开发新剂型和扩大新用途深受药物研究机构和药物制造商的重视。