关键词：2型糖尿病 胰岛素分泌细胞
（本文作者：广西医科大学附属第五医院 李玉兰）
2 型糖尿病( T2DM) 患者虽然普遍存在不同程度的“胰岛素抵抗或(和) 胰岛素分泌不足”,但是病情的轻重缓急在个体间具有很大差异,详细的发病机制目前仍不清楚。近几年的临床研究发现,胰岛β细胞功能缺陷在T2DM 患者血糖升高过程中扮演了重要角色,并具有一定的表现特征,及早识别这种缺陷特征并采取有效的干预措施,将有利于β细胞功能缺陷的改善,对T2DM 的预防具有重要意义。
1 β细胞功能缺陷与血糖升高互为因果关系
对T2DM 病因的认识是一个曲折渐进的过程。20 世纪80 年代以前认为T2DM 发病的主要原因是“胰岛素不足”,80年代中期以后认为“胰岛素抵抗”占主导,直到90 年代后期英国前瞻性糖尿病研究(U KPDS) 结果发表后,人们才开始重新审视“胰岛素缺陷和胰岛素抵抗”在T2DM 发病中的作用。
UKPDS 的研究者应用口服葡萄糖耐量试验(OGTT) 计算胰岛素抵抗指数( HOMA－IR) 和胰岛β 细胞功能指数( HOMA－β) 来反映胰岛素抵抗和β细胞功能,发现进入研究的T2DM 患者的胰岛β细胞分泌功能呈进行性恶化趋势,确诊5 年后胰岛素分泌功能直线下降,在以后的病程中即使服用二甲双胍和(或) 格列本脲都不能使这种分泌缺陷逆转,但胰岛素抵抗在整个病程中却没有明显改变。这说明T2DM病情恶化与β细胞功能缺陷的关系比胰岛素抵抗更为密切。之后,国内外研究者采用OGTT 的HOMA2IR、HOMA－β、30 分钟净增胰岛素与30 分钟净增血糖的比值(ΔI30/ΔG30) 、胰岛素分泌曲线下面积等分析手段,对糖耐量正常(N GT) 、糖耐量减低( IGT) 和新诊断T2DM 人群、T2DM 家族中NGT 以及IGT 人群等作为研究对象,做了大量的研究工作,发现从N GT 到IGT 再到T2DM 患者,β细胞分泌功能也呈进行性下降的趋势;有糖尿病家族史的N GT 人群中也已经存在胰岛素分泌质和量的双重缺陷。
上述研究进一步证明在胰岛素抵抗持续存在的人群中,是否发病取决于胰岛β细胞分泌功能的代偿程度,这种代偿能力一旦丧失,血糖即刻升高,而且这种胰岛素分泌缺陷随着血糖逐步升高而进行性加重,是糖尿病发生发展的关键因素。
2 β细胞功能缺陷的早期分泌特点及其作用
T2DM 胰岛β细胞功能缺陷可以通过多种方式表现出来,包括在葡萄糖和非葡萄糖类促分泌剂刺激下胰岛素分泌数量减少、胰岛素原( PI) 向胰岛素转化异常、真胰岛素( TI) 分泌减少以及脉冲式胰岛素分泌模式发生改变等。
目前对β细胞分泌胰岛素的规律研究较多的是胰岛素的时相分泌和脉冲式分泌。评价胰岛β细胞分泌功能状态最重要的标志是对促分泌刺激物的敏感性、分泌反应的速度、反应幅度及分泌模式。OGTT 和静脉葡萄糖耐量试验( IV GTT)可以完整反映基础和糖负荷后胰岛素分泌模式,通过计算HOMA－IR 和HOMA－β来评价胰岛β细胞功能,因为方法简单方便,可操作性强,是目前临床研究普遍采用的方法。
2. 1 早相胰岛素分泌缺陷 早相胰岛素分泌的生理作用是在机体由空腹向餐后状态转化时主要抑制内源性葡萄糖的产生和胰高糖素的分泌,使进餐后血糖不会过度升高,而且使血糖升高持续的时间较短。Kanauchi 等、赵咏莉等以及毕艳等的研究均证实,从NGT、IGT 到T2DM 人群随着血糖逐渐升高,胰岛素抵抗逐渐增加,糖负荷后尤其早相胰岛素分泌逐渐减少。IGT 期已经存在早相β细胞功能减退和胰岛素抵抗,糖尿病前期早相β细胞功能进一步降低,胰岛素抵抗加重。龚莉琳等的研究发现T2DM 家系中非糖尿病一级亲属β细胞的早相胰岛素分泌已经开始减少。说明胰岛素抵抗和早相β细胞功能减退均是促进疾病发展的危险因素,但后者是影响餐后血糖的关键,这种早相胰岛素分泌缺陷逐渐加重将导致餐后血糖持续升高,进而发展到显性糖尿病阶段。
2. 2 第1 时相胰岛素分泌缺陷 IVGTT 研究也证实在空腹血糖受损( IFG) 和IGT 阶段即糖尿病前期第1 时相胰岛素分泌已经受损。欧阳晓俊等通过IV GTT 测定N GT、IFG、IGT 及新诊断T2DM 患者第1 时相胰岛素分泌水平。结果显示IFG和IGT 人群的第1 时相胰岛素分泌低于N GT 人群,而进人糖尿病阶段后,胰岛素第1 时相分泌进一步减退,主要表现为时间剂量2效应曲线平坦,无胰岛素分泌急性尖峰出现,甚至可观察到胰岛素第1 时相分泌“消失”现象。
Weyer 等的研究也显示,在T2DM 发病早期就已存在胰岛β细胞功能异常,提出第1 时相胰岛素分泌受损在糖尿病自然病程中起重要作用。Festa 等针对N GT、IGT 和T2DM人群的胰岛素敏感指数和第1 时相胰岛素急性分泌值进行了为期5. 2年的跟踪观察。结果显示随病程进展3 组人群的胰岛素敏感指数均减低,N GT 组的第1 时相胰岛素急性分泌值必须持续增加方可维持正常血糖状态,否则进展为IGT 和糖尿病阶段,提示餐后血糖升高主要是第1 时相胰岛素分泌受损的结果。
这些关于糖尿病前期1 相胰岛素分泌情况的研究结果说明从N GT 向IGT 和从IGT 向T2DM 的转归与胰岛素第1时相分泌受损有关,可以预测糖尿病的进程,是糖尿病发病的独立危险因素。
2. 3 PI 向胰岛素转化异常 PI 从β细胞释放后立即分解为TI 与C 肽(CP) 段两部分,健康个体PI 的分泌量很少。葡萄糖刺激试验的研究显示从N GT、IGT 到T2DM 的进程中血浆PI 逐渐增加而生物活性胰岛素逐渐减少。
彭鹰等观察IGT 和新诊断T2DM 患者的血浆TI、PI、免疫反应性胰岛素的浓度,发现两组患者PI 分泌都增加,新诊断T2DM 真胰岛素分泌减少,而且肥胖组较非肥胖组严重。提示高胰岛素原血症可能是胰岛β细胞为代偿胰岛素抵抗和高血糖而出现的一种超常分泌状态。赵咏莉等比较了NGT、IGT、T2DM 3 组人群的空腹和OGTT 2 小时PI 水平以及PI/ CP 比值。结果显示虽然3 组人群年龄和体质量指数相近,但随着病程进展PI 仍呈增加趋势,在T2DM 组达到最高,PI/ CP 比值在β细胞功能损伤较轻时就已升高,并随着β细胞功能衰竭逐渐加重。高珊等的研究也证实, T2DM患者一级亲属在糖耐量正常阶段就存在高空腹PI 和PI/ TI增加,且PI/ TI 的变化与糖代谢异常的严重程度,从NGT 到IGT 到糖尿病逐渐增高。因而提出“不成比例”的PI 分泌增加是胰岛β细胞功能缺陷的表现之一,也是T2DM 的预示指标之一。
也有学者提出高PI 血症在血糖升高之前就已存在,可能是基因突变所致的原发性胰岛β细胞功能缺陷,但目前相关的研究报道不多。
2. 4 胰岛素分泌模式发生改变 与胰岛素生理性分泌模式相比T2DM 早期胰岛素分泌模式的改变主要是糖负荷后分泌模式的改变。如上所述,从N GT、IGT 到T2DM 的进程中表现为早相或第1 时相胰岛素分泌减少,晚相或第2 时相胰岛素分泌高峰后移,真胰岛素减少,免疫反应性胰岛素分泌总量(曲线下面积) 相对增加,同时PI 分泌增加,根据免疫反应性胰岛素计算出的胰岛素抵抗程度加重。这种糖负荷后胰岛素分泌不足和并存的胰岛素抵抗以及没有降血糖作用PI 的大量分泌也是餐后血糖持续升高的重要原因之一。
3 β细胞功能缺陷的早期干预研究现状
T2DM 的发病特点可以描述为先有胰岛素抵抗、胰岛素代偿性分泌增加、β细胞功能减退、餐后血糖增高,继之空腹血糖也升高。在这样的病程进展中,目前常用降血糖药物的治疗效果如何,近年来研究报道较多。
3. 1 胰岛素短期强化治疗 胰岛素短期强化治疗的作用机制是通过去除高血糖毒性作用, 同时改善高游离脂肪酸(FFA) 状态,减轻“糖毒性”和“脂毒性”对β细胞释放胰岛素功能的抑制作用,从而增加糖刺激的胰岛素分泌量。张波等和刘博伟等的临床研究结果均显示,新诊断T2DM患者经短期胰岛素强化治疗后,少数患者β细胞功能障碍获得快速改善,即使停用所有降血糖药物,仍能维持血糖稳定达1 年以上,但是多数患者停用降血糖药物后,曾经被控制的血糖又会逐渐升高。说明胰岛素短期强化治疗只对部分年龄小、病程短的患者是有效的,大多数患者还需要序贯的药物治疗,才能维持血糖稳定和良好的胰岛素分泌状态。
3. 2 阿卡波糖治疗 阿卡波糖类药物主要是通过控制餐后血糖升高的速度来改善餐后高血糖状态。Kirkman 等对219 例新诊断T2DM 患者进行了为期5 年的阿卡波糖和安慰剂对照研究,结果显示阿卡波糖组餐后血糖明显降低,空腹血糖轻度降低,而HOMA－IR 和HOMA2β细胞功能指数与安慰剂组相比差异无统计学意义。Goke 等比较了阿卡波糖和吡格列酮的疗效,发现吡格列酮组的空腹血糖和HOMA－β细胞功能指数的改善明显优于阿卡波糖组。这两项初步研究结果提示单纯降低餐后血糖对β细胞功能障碍和糖尿病病程无明显改善作用,或者说单纯应用阿卡波糖类药物对β细胞功能减退的改善作用不强。
3. 3 双胍类药物治疗 双胍类药物的作用机制主要是抑制肝糖原输出和促进外周组织利用消耗血糖来控制空腹和餐后高血糖状态。Bermudez2Pirela 等报告了70 例T2DM 患者分别接受饮食+ 运动、饮食+ 运动+ 二甲双胍、饮食+ 运动+二甲双胍+ 小剂量格列美脲的治疗情况。结果显示两个用药组的空腹和餐后2 小时血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、HOMA－IR 明显降低,提示二甲双胍明显改善胰岛素抵抗。Choi 等曾应用吡格列酮和二甲双胍分别处理T2DM 前期模型小鼠,10 周后吡格列酮组体质量增加、血脂降低、葡萄糖耐量正常,治疗28 周后胰岛素分泌值明显降低。而二甲双胍组小鼠的体质量减轻,空腹血糖减低,胰岛素抵抗明显改善。此两项研究结果提示二甲双胍可能是通过减轻体质量间接改善了胰岛素抵抗。
3. 4 噻唑烷二酮类药物治疗 近年来关于噻唑烷二酮类药物治疗早期糖尿病患者及其对胰岛β细胞功能的影响方面的研究报道很多。除了上述介绍的Goke 等和Choi 等的研究外, Kim 等的临床研究还发现,罗格列酮不仅明显改善HOMA－IR 和HOMA2β,而且明显降低血浆肿瘤坏死因子以及白细胞介素18 的浓度。Hanefeld 等报告了一组为期1 年的罗格列酮和格列本脲随机双盲对照研究结果。涉及2型糖尿病患者598 例,发现罗格列酮组的空腹胰岛素、前胰岛素原、血浆FFA 水平均降低, 胰岛素抵抗获得明显改善。Gastaldelli 等也针对噻唑烷二酮类是否可以改善T2DM患者的胰岛β细胞功能进行了与安慰剂的对照研究。罗格列酮和吡格列酮治疗4 个月后行OGTT ,发现胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数较安慰剂组都有明显改善。但这种显著疗效的机制如何目前还不清楚,多数研究者认为这是通过良好控制血糖的间接效应,并非药物本身的直接作用。
3. 5 磺脲类药物治疗 针对第2 代磺脲类药物的研究比较少,少数小样本研究主要集中在第3 代磺脲类即格列美脲的治疗作用方面。Bermudez－Pirela 等的研究结果已经显示早期使用格列美脲组的血糖和HOMA2IR 改善程度明显优于二甲双胍组, 但中远期疗效及影响情况尚不明确。Hanefeld 等采用格列本脲和罗格列酮做了对照研究,结果显示虽然格列本脲组空腹胰岛素、前胰岛素原水平升高。但是,研究者认为作为中长期治疗用药,罗格列酮对胰岛β细胞有保护作用,而格列本脲则加重了胰岛β细胞负担。
综上所述,T2DM 患者胰岛β细胞功能早期保护方面的研究已成为近年来的研究热点,早期治疗药物的选择仍处于争议阶段。由于患者的β细胞功能缺陷特点不同、诱因不同、高血糖持续时间不同、遗传体质不同等因素的存在,每种首选治疗药物的中长期疗效也各有差异。但是上述文献复习的结果提示对胰岛素分泌不足为主的患者宜首选胰岛素强化治疗,而胰岛素抵抗为主者应首选噻唑烷二酮类药物治疗,可能更有助于胰岛β细胞功能的改善和保护。
