贝伐单抗在肿瘤临床治疗中的研究进展

作者：崔斐, 李军, 罗荣城
作者单位：南方医科大学南方医院肿瘤中心, 广东 广州 510515　南方医科大学第一临床医学院八年制医学教育班， 广东 广州 510515
《河北医学》2008年6月11卷6期 文献综述
【关键词】  VEGF； 贝伐单抗； 肿瘤治疗； 单克隆抗体
　　近年来，肿瘤血管生成理论发展迅速，靶向治疗是针对肿瘤发展过程中的关键受体、基因、调控分子等为靶点并且纠正其病理生理过程的治疗。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性等特点，主要对肿瘤细胞起调控作用和稳定作用，因此，与细胞毒性药物有很大区别，如：药物毒性的作用范围和临床表现不同，常难达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量，与常规化疗、放疗合用或续贯应用有更好的疗效等。近年来，针对肿瘤细胞生长因子、血管内皮生长因子及其受体激酶等研究发现近十种新型药物，并且已取得了重要成果。
　　1  VEGF
　　VEGF是近年来发现的一种高度特异性的促血管内皮细胞生长的因子。它是一种相对分子质量为3.4～4.5万的糖蛋白，由两个相对分子质量各为1.7～2.2万的不同亚单位组成的二聚体［1］。VEGF通过与血管内皮细胞表面受体特异性结合发挥生物学效应［2］。其主要的生物学功能是促进内皮细胞增殖、新生血管形成、改变细胞外基质和增加血管通透性。VEGF家族包括5大成员：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D和胎盘生长因子。它们都拥有8个相隔排列、完全保守、以二硫键维持二聚体的三维空间结构的半胱氨酸残基［4］。VEGF家族的3个受体分别有3个基因编码［5］。实体肿瘤的生长与正常的组织一样，伴随着血管的生成。肿瘤生长和转移的形态学基础是肿瘤血管生成，它不但向肿瘤提供充分的营养，而且还向机体输出肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的恶性生长和转移［7,8］。当实体肿瘤超过2mm，就必须依靠新生的血管生成，才能满足肿瘤生长和转移的需要。人类大多数肿瘤中观察到了VEGF水平的增加，包括肺癌，乳腺癌，甲状腺癌，胃肠道肿瘤，肾癌，膀胱癌，卵巢癌，子宫颈癌，血管肉瘤以及胶质细胞瘤［9］。因此，抗VEGF治疗在实体肿瘤的治疗中有很好应用前景，这对提高临床恶性肿瘤的诊治水平有着重要的意义。
　　2  贝伐单抗
　　贝伐单抗(bevacizumab)是Genentech公司开发的一种重组人源化单克隆IgG1抗体，它通过抑制VEGF的活性,包括内皮细胞增强血管通透性活性、促有丝分裂活性和其他促血管生成活性,从而制新生血管的形成,减少肿瘤的血供、氧供和其他营养物质的供应而抑制肿瘤生长［10］。临床试验显示，贝伐单抗与抗肿瘤方案联合治疗癌症，可明显提高生存率、显著延长患者的生存期。该药于2004年2月首次获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Avastin，贝伐单抗被批准联合5-氟尿嘧啶为基础的化疗方案用于一线治疗晚期结直肠癌患者。贝伐单抗在临床上常与标准化疗方案联用，用于治疗结直肠癌、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等，一般不单独使用。它的主要优势有：靶点直接暴露于血液中，便于药物直接作用；可抑制肿瘤的转移；靶点基因表达稳定，不易产生抗药性；有下游放大效应；无需考虑肿瘤的组织学特性；不良反应相对较少［11］。
　　3  贝伐单抗的临床应用与研究
　　3.1  治疗结直肠癌:据估计，结直肠癌是目前致死人数排第四位的癌症。多年以来，结直肠癌的化疗方案都是以传统细胞毒药物，特别是5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）为基础。但是传统药物的治疗效果一直不太理想。直到贝伐单抗的问世，结直肠癌的中位生存期才有所突破。Hurwitz等［12］开展的Ⅲ期临床试验对比IFL(依立替康+5-Fu/LV)方案+安慰剂或贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌疗效,安慰剂组和贝伐单抗组患者的有效率分别为35%和45% (P=0. 004)，中位生存期分别为15. 6个月和20. 3个月(P<0. 001)，中位进展时间分别为6. 4个月和10. 6个月(P<0. 001)， 1年生存率分别为63. 4%和74. 3%(P=0. 001)。

　　基于IFL联合贝伐单抗（5 mg/kg）方案的Ⅲ期临床试验的结果，贝伐单抗于2004年2月26日获得美国FDA批准用于一线治疗晚期结直肠癌。不仅如此，在2005年1月27～29日召开的美国第二届胃肠道癌症研讨会上，科研人员又公布了2项贝伐单抗联合奥沙利铂方案治疗结直肠癌的Ⅲ期临床试验结果，这一成果是令人振奋的。

　　3.2  治疗非小细胞肺癌(NSCLC) :非小细胞肺癌(NSCLC)约40%～50%患者在初诊时已有远道转移［13］，有远道转移的NSCLC患者接受最佳支持治疗后的中位生存期仅4～5个月，1年生存率10%左右。
    
　　根据NCCN中国版诊疗规范，目前晚期NSCLC的治疗原则是：卡铂+紫杉醇联合贝伐单抗可作为晚期患者的一线治疗，疗效优于单用卡铂+紫杉醇化疗。一线治疗失败患者，单药多西紫杉醇、培美曲塞或酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、埃罗替尼可作为二线治疗药物。对于未用过酪氨酸激酶抑制剂的患者，吉非替尼可作为三线治疗。
    
　　2005年的ASCO会议报道的紫杉醇/卡铂方案中加入/不加入贝伐单抗治疗ⅢB期～Ⅳ期的非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究(E4599)［14］是NSCLC治疗的最重要的进展之一。它首次证实了联合靶向治疗的三药方案(卡铂＋紫杉醇＋贝伐单抗)较标准的二药方案(卡铂＋紫杉醇)更具优势，RR两组分别为27％和10％（p<0.0001），mPFS为6.4月和4.5月（P<0.0001），中位生存分别为12.5月和10.2月（P=0.007），疗效惊喜，突破了传统NSCLC一线化疗疗效的平台［15］。但另一方面，E4599把鳞癌、空洞、脑转移、咯血患者排除在外，此类患者约占NSCLC的30％。E4599亚组分析显示，女性患者加用贝伐单抗没有获得总生存的优势，但延长了DFS，改善了ORR［16］；生物标记物－胞内粘附分子（ICAM）或许可预测患者对贝伐单抗的反应及其预后，高表达和低表达ICAM者有效率分别为13％和29％［17］。AVAiL临床研究对比健择＋顺铂±贝伐单抗/安慰剂一线治疗非鳞型NSCLC，结果有效率分别为34%和20%，p=0.0017，6月和12月PFS率分别为52%，62.3%和9.7%和14.1%，p=0.0026，加用贝伐单抗增加了≥3度肺出血的发病风险，分别为0.6%和1.5%［18］。贝伐单抗联合顺铂＋依托泊甙方案治疗ED-SCLC，有效率68.8%，6个月PFS生存率34.8%，与历史对照相比，加用贝伐单抗提高了患者的PFS［19］。
    
　　第一代靶向治疗NSCLC药物，大多数的Ⅲ期临床试验结果为阴性，仅有少数几个药物有比较好的疗效，如吉非替尼、厄罗替尼治疗化疗失败的晚期NSCLC，贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC。虽然多数试验结果失败了，但我们仍可从中吸取教训，即肿瘤单信号的传导抑制不足于抑制肿瘤的进展，通过信号传导之间的“交叉对话”可以使被阻止的信号得以代偿。临床的研究表明，靶向药物的联合应用具有协同抗肿瘤活性［20］，多靶点信号的联合抑制可能代表了第二代靶向治疗方向。
    
　　随着靶向药物的不断开发，EGFRTKIs与其它的靶向药物联合治疗NSCLC已成为可能。贝伐单抗联合厄罗替尼显示出较好的应用前景，一项Ⅰ/Ⅱ期贝伐单抗联合厄罗替尼治疗既往曾经治疗过的晚期NSCLC［21］，共纳入40例患者，大部分为Ⅳ期，其中8例获得PR（20％），26例SD（65％），中位OS和中位TTP分别为12.6月和7.0月，中位缓解持续时间32周，1年生存率高达54％，初步结果令人鼓舞。

　　3.3  治疗肾癌:肾癌（Renal cell carcinoma,RCC）在我国泌尿系统肿瘤中占第二位，其发病率仅次于膀胱肿瘤，大多数肾癌患者首次就诊时已属晚期。肾癌对放疗及化疗多不敏感，手术根治是以往肾癌的主要治疗手段。用贝伐单抗阻断VEGF 及其下游通路在临床对于大多数的转移性肾透明细胞癌患者证明有效［22］。116名对细胞因子治疗不敏感的肾癌病人参加的Ⅱ期临床实验分别接受贝伐单抗3mg/kg、10mg/kg和安慰剂治疗，每2周重复1次，结果显示贝伐单抗高剂量组的疾病进展时间明显高于安慰剂组（4.8/2.5月），而且8个月内疾病无进展的病人的比例较高（30%/5%）。其中高剂量组中有4例PR。

　　在41届ASCO会议上公布了贝伐单抗与Tarceva联合应用治疗57例转移性肾透明细胞癌的Ⅱ期临床试验结果，截至目前反应率：PR 10例(25%)，MR 6例(15%)，SD 19例 (47%)，PD 5 例 (12%)。27例在4.4月的中位随访时间后仍在继续治疗，71%的病人PFS达6个月，治疗有良好的耐受性。试验说明贝伐单抗＋Tarceva对于肾转移性透明细胞癌患者有确切的疗效，两者合用疗效要好于任何一种单药［23］ 。
    
　　伴随着研究的深入，第43届ASCO年会上首次公布的重要Ⅲ期AVOREN临床实验结果显示，通过添加贝伐单抗到干扰素中（当前的晚期肾癌标准治疗方案）：无进展生存的中位数从5.4增到10.2，几乎增加了一倍;当添加贝伐单抗时，肿瘤反应性从单独使用干扰素的12.8％增加到31.4％。这说明干扰素中加用贝伐单抗治疗晚期肾癌，比单独使用干扰素治疗效果好，可使患者有机会多生存一倍的时间而无复发(无进展生存)。

　　3.4  治疗乳腺癌:Foekens等检测了845例乳腺癌患者VEGF的表达水平，发现VEGF高表达的患者对环磷酰胺(CTX)联合阿霉素(ADM)，5－氟尿嘧啶(5-FU)化疗和环磷酞胺(CTX)联合甲氨喋吟(MTX)，5-FU化疗(即CAF，CMF方案)以及三苯氧胺内分泌治疗易产生耐药。有研究显示，VEGF低表达者无病生存期(DFS)及总生存期(OS)长于高表达者。VEGF与患者的DFS有显著相关性，与淋巴结阳性和Ⅲ期乳腺癌患者的OS有显著相关性。研究资料证明VEGF无论在淋巴结阳性还是在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，均可作为一项重要的预后指标。
       
　　Miller已报道了一项国际多中心开放性随机Ⅲ期临床试验(ECOG2100)结果。该试验比较紫杉醇每周给药方案联合bevacizumab与单用紫杉醇一线治疗复发或转移性乳腺癌的疗效。一组单药紫杉醇90 mg/m2，d1，d8，d15用药；另一组在此基础上加用bevacizumab 10 mg/kg在d1，d15，d28使用，每4周重复。联合组和单药组在有效率(28.2%:14.2%，P< 0.0001)、中位无进展生存期(10.97个月:6.11个月，P<0.001)、总生存率(HR =0. 674，P=0. 01)方面均存在显著差异。同时，联合组在药物不良反应方面的发生率要高于单药组，发生了较多与bevacizumab相关的毒性，如Ⅲ～Ⅳ级高血压(13.3% : 0)、出血(0.9% : 0)、蛋白尿(2.4%: 0)，Ⅲ和Ⅳ度神经毒性(20.5%:14.2%)。该试验结果显示，bevacizumab联合紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌可进一步提高疗效，患者耐受性较好。
    
　　为降低紫杉醇的毒性反应，白蛋白结合型紫杉醇已经上市。该注射剂不含有毒溶媒，用药剂量比Taxol大，故可增强抗肿瘤作用。此外，白蛋白是正常向细胞输注营养的蛋白质，研究显示它在快速生长的肿瘤中积蓄。因而，白蛋白结合的紫杉醇可定向释放至肿瘤细胞，提高药物的疗效。
    
　　Link报道了bevacizumab联合白蛋白结合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的回顾性研究。共有40例患者入组，方案为bevacizumab 10 mg/kg在d1，d15，d28使用，每4周重复；白蛋白结合紫杉醇 80～125mg/m2在第1，8，15d使用或170～200 mg/m2在d1，d15，d28使用，每4周重复。结果3例CR，17例PR，7例SD（平均维持时间212d）。治疗有效者的平均疾病进展时间为132d。毒性反应为可接受的疲乏、神经病变，贫血和高血压。2例患者可能因脑转移病灶出血未完成治疗。

　　3.5  治疗肝癌:肝癌是常见肿瘤，死亡率高，生存期短，多数患者在就诊时已进入晚期，已不适宜手术切除。肝癌是富血管癌，肝癌组织中VEGF和微血管密度（MVD）均显著升高［24］，癌组织中VEGF的高表达多预示患者预后较差［25～27］。
    
　　在肝癌进展的各阶段，癌组织内血管内皮细胞增生活跃，细胞表面的VEGFR分子表达明显上调，癌组织中的血管生成对于肿瘤的生物侵袭性有着重要影响，因此，通过阻断VEGF/VEGFR，减少组织中的血管生成认为是肝癌靶向治疗的比较理想的思路。目前关于贝伐单抗治疗肝癌患者的数据也表明阻断VEGF/VEGFR有利于肝癌患者的恢复。

　　在2006年ASCO会议胃肠道肿瘤论坛上，Schwartz等报道了使用贝伐单抗单药治疗不能手术的晚期原发性肝癌I期临床研究结果，24例中2例PR，17例稳定维持时间超过4个月，另外5例在16周内出现疾病进展，肿瘤控制率为80％，中位进展时间是6.4个月［28］。Zhu AX等报道了将健泽、草酸铂与贝伐单抗联合应用于原发性肝细胞癌的二期临床试验中，结果显示，可评价患者30例的总反应率为20％，27％患者SD，中位PFS为5.3个月，中位生存期为9.6个月，在3个月和6个月的PFS分别为70％和48％。副反应表现为治疗相关的3～4级的白细胞/中性粒细胞减少，短暂性转氨酶升高，高血压，疲乏等。研究者认为GEMOX-B联合贝伐单抗对晚期肝癌显示出一定的抗肿瘤活性，6个月的PFS率是令人鼓舞的，毒副作用也以耐受，值得进一步研究［29］。

　　3.6  治疗其他肿瘤:除以上肿瘤外，用贝伐单抗对间皮瘤的治疗，以及对胃癌的治疗［30］也正在临床试验中［31］。此外，其应用范围可能进一步扩大,包括前列腺癌、食管癌、头颈部肿瘤、腺癌、软组织肿瘤、卵巢癌、宫颈癌等。

　　4  安全评价
    
　　贝伐单抗普遍易于耐受，非特异毒性比化疗药少，不良反应程度轻微，联用后贝伐单抗并不增加化疗方案的毒副作用。但长期应用仍可能发生严重不良反应,其常见不良反应包括蛋白尿［11］、高血压、出血、血栓形成、心脏毒性等，严重罕见的不良反应有胃肠道穿孔［14］、伤口愈合并发症等。另外，2006年3月新英格兰医学杂志首先披露贝伐单抗有可能引起罕见的、可逆的后继性白质脑病综合征(RPLS)。

　　5  结论
    
　　贝伐单抗具有低毒、高效、特异性强的特点,通过竞争抑制内源性VEGF与受体结合，从而一定程度上抑制新生血管的形成，进而达到抑制肿瘤增殖、侵袭、复发、转移的目的。贝伐单抗是肿瘤分子靶向治疗方面的巨大进步，无论是单药还是联合化疗，在治疗多种实体瘤中都取得了一定的疗效，并将随着研究的深入，应用于更多肿瘤的治疗。相信它会在未来的肿瘤治疗中大放异彩。

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