虽然抗感染药物和支气管舒张剂的联合应用对控制支气管哮喘发作有很明显的疗效,临床上仍然有一部分患者存在持续症状并伴有间断加重。这类患者常需要长期口服激素类药物来控制症状,但往往伴随严重的副作用。对于药物治疗效果不满意或者依从性差的哮喘患者来说,寻找新的治疗方法是很有意义的。
支气管热整形术(Bronchial Thermop lasty, BT)是一种正在试验中的治疗哮喘的新方法。BT是一项支气管镜下操作,将可控的热量直接作用于支气管壁的平滑肌细胞。这种射频能量的传导使气管组织受热而凝结,从而减少了气管壁支气管平滑肌(Airway SmoothMuscle, ASM)的数量,进而降低其收缩能力。
一、ASM的生理功能及其在哮喘中发挥的作用
1 ASM的生理功能
由于BT是将热量直接作用于ASM并将其破环,因此为了避免并发症的出现,降低手术风险,明确ASM在机体中的作用是十分重要的。
关于ASM的生理功能,争议很大。有人认为ASM同人体的阑尾,部分毛发,智齿,男性乳房等一样,是在进化中逐渐失去作用的一种组织,它已经不具有重要的生理功能。不仅如此,就像阑尾引发阑尾炎,智齿引发牙痛一样,ASM的收缩也能引发严重的疾病,如哮喘。比如Seow and Fredberg就认为ASM的缺失不会引起实体组织或生理上的缺陷。他们还进一步推测ASM是胚胎期消化道同源组织退化的残余,现在已经没有功能。
这些观点与很多经典理论相悖。AverillA. L iebow等认为像肺部这样一个结构复杂的系统,其肌肉组织必定十分重要,不会没有生理上的作用, ASM在呼吸系统中应该是不可或缺的。
而WayneMitzner回顾了过去100 多年中发表的关于ASM功能的文献,总结了ASM的10中可能功能: 1)辅助呼气。2)辅助粘液排出。3)在胎儿肺中收缩以帮助产生液体压力。4)促进淋巴和静脉血液回流。5)优化通气与血流灌注的配比。6)保护周边肺组织。7)保护气道结构。8)保持气道稳定。9)提高咳嗽的有效性。10)优化解剖死腔容积。但是就正常肺生理来说,这些可能的功能都不是必须的。如果去除ASM,气道本身的弹性仍然可以保证呼吸运动的进行。因此WayneMitzner也支持认为ASM实际上是退化器官的理论。
2 ASM在哮喘中发挥的作用
支气管哮喘的发病机制复杂,迄今仍未完全明了。多年来大量研究提出的众多学说,分别从不同角度分析了哮喘的发病机制,认为有多种因素与之相关。如遗传因素与哮喘常有一定的相关性,但并不是所有具有遗传易感性的患者均会患病;免疫方面的研究对哮喘的治疗也有一定价值,但不可否认很多哮喘是由非过敏性刺激,如感染,冷空气等引发的。但是,不管诱发原因是过敏原、刺激、感染、心理因素,还是其他神经性因素,所触发的一系列效应最终都会导致ASM的收缩。因此有人认为应该将支气管哮喘看作是多种机制引起的一种共同反应,并且认为ASM细胞的异常表现是哮喘发生的先决条件。
尽管ASM在哮喘发病中的具体作用目前还不清楚。但是可以肯定的是,在哮喘发病过程中, ASM的收缩能引起气道的急性狭窄和气流阻塞,而且哮喘患者气道中ASM的数量是增加的。目前对于哮喘的治疗,包括支气管扩张剂,吸入性糖皮质激素,及抗IG2E抗体,都部分作用于ASM。
二、气流阻塞的关键部位
明确哮喘发作过程中引起气流阻塞的最关键的部位是十分重要的,这直接影响BT的应用。因为由于直径的限制,支气管镜无法到达支气管远端末梢。如果哮喘主要是由小气道收缩引发的,这种治疗的作用就要大打折扣。
曾经一度认为大气道的收缩程度不如小气道明显,但有试验证明虽然通过吸入MCh诱发的途径,大气道收缩到一定程度后就会达到一个平台期,但是在MCh直接刺激的情况下,用不高的浓度就可以使大气道完全关闭。所以,出现平台期的原因不是由于肺的弹性回缩力或者ASM收缩能力的限制,而是与所吸入的诱发物质可达到的浓度有关,如果达到一定浓度,大气道甚至可以完全关闭。因此,大气道收缩在哮喘中发挥的作用是不可忽视的。
但也有人并不认同哮喘症状主要是由于大气道的气流阻塞。一种观点认为小气道持续弥漫的感染在哮喘发病中起更重要的作用。有实验证明,哮喘持续发作患者的气道感染状况比哮喘间歇发作的病人要重。Kraft认为小气道和肺实质在哮喘的发病机制中发挥重要作用。但是小气道的感染在气道狭窄中的作用和重要性也还需要进一步证明。
所以,哮喘发作时起主要作用的气管的定位仍然是不明确的。在缺乏有效证据的情况下,只能认为是整个气道的广泛收缩。正常情况下,大部分气道阻力来自较大的气道(上呼吸道,气管,支气管占80% ,小气道占20% ) ,整个气管树中同等程度的缩窄将对这些较大的气道产生最明显的影响。因此,通过减轻较大气道的收缩能力来减轻哮喘的临床症状,这种想法在理论上是可行的。
三、Alair System
BT的操作主要依靠Alair System (图1) 。这个系统包括一个低能量的单极射频发生器( radio frenquency generator)和导管( basket catheter) 。导管通过电极上的温度感受器来精确控制能量的传导。导管通过支气管镜导入肺部后打开,将射频发生器产生射频能量传导到气管壁。通过连续的局部处理,整个直径在3mm以上的支气管管腔均可
四、动物实验
治疗性的射频能量( radio frenquency energy)已经在很多模型上应用过,比如治疗心脏电生理方面的传导阻滞。高能的RFE已经应用于肺癌的非常规疗法, 但将低能的RFE用于降低支气管的收缩性,这方面还是种新的尝试。ChristopherJ. Danek等对麻醉后机械通气的11只狗进行射频能量治疗( redio frenquency treatment, RFT) ,来观察其疗效,安全性和动物的耐受性,并对温度等参数做实验性探索。他们将动物4个肺叶中的3个分别用不同温度(55℃, 65℃,75℃)处理,另1个肺叶作为对照。
1 气道反应性
结果表明65℃和75℃处理组其支气管激发试验气道反应性有在6个月到3年中持续明显的下降( P ≤0.022) 。但在55℃治疗组,与对照组相比,除了在第1周时有明显下降(P = 0.001) ,其他时间点没有发现明显变化。Robert H. Brown等进行的另一项实验用高分辨率CT精确测量RFT治疗后的气道在标准MCh诱发前后的变化。选择6只狗从2 mm到15 mm的193段气道,分为处理组和对照组。结果显示未处理气道和将要进行处理的气道的MCh剂量- 反应曲线是重叠的。处理气道在治疗后2周和4周,其MCh剂量- 反应曲线上的各个点均有上升,表明其敏感性有明显下降。
2 组织学检查
对照组在任何时间点都未发现异常ASM (变性,缺失,或者被肥大、梭型的纤维细胞替代) (图2) ;治疗组发现了持续存在的异常ASM (图3) ,最早出现在治疗后1周。在治疗后12周,出现异常ASM的区域伴有未成熟的血管结缔组织轻度增生。局部MCh激发的气道反应性,与观察到的ASM减少的程度成负相关(r= -0.54,P<0.001);与含异常ASM的气道圆周百分比例之间也存在明显的负相关(n=175,r=-0.53,P<0.001) 。
3 安全性
动物实验的术后评估包括鼾声,呼吸状况,氧饱和度,动脉血气分析。整个研究过程中没有观察到明显临床症状,所有试验狗的健康状况良好。
在第1周解剖的动物中选取一只做CT检查,并在其CT片上对其气管壁的增厚程度做出标记。对这些气道的组织学观察表明这些增厚是由于这些气道壁治疗点上的炎性水肿引起的,没有发现明显的肺泡水肿。治疗后立即观察气道,发现在接触导管的气道壁上有很多热烫点(变白) ,包括一些环形的热烫区域,并与温度有关。6周后所有气道外观正常。
4 结论
动物试验证明,对狗的支气管在控温条件下应用RFT,耐受性良好,且处理后ASM的数量减少,气道反应性及气道收缩能力下降。
五、支气管热整形术(Bronchial Thermop lasty, BT)在人体上的试验
1 在肺癌病人身上进行的试验
出于安全性的考虑,最早在人体上进行的BT治疗选取了怀疑或已证实肺癌的预进行肺切除术的患者作为研究对象。因为治疗仅限于将被切除的肺段,所以如果治疗后有未想到的或者更严重的长期并发症,病人也不会有较大风险。在肺切除术3周前行常规术前支气管镜检查时对病人准备切除区域的部分支气管行BT治疗,处理气道再肺切除术时进行检查,并在术后进行组织学检查。目的如下: (1) 观察在人体上进行BT的短期安全性; (2) 在人气道上进行BT后其组织学上的变化; (3) 检测BT是否在人呼吸道也产生在动物模型上已观测到的ASM的减少,这关系到BT疗效和应用。
该实验是第一次在人身上应用Alair System。9个病人签署知情同意书,最终8位病人接受治疗,在BT治疗后5到20天内进行了观察。Alair System的各个部件和治疗参数在动物试验中已经初步完善和定义10,其中最重要的因素是目标温度和激活时间。
(1) 组织学
样本组织学的表现与先前在动物试验上的结果是一致的。55℃治疗组气道只有微小变化,仅在接触点处出现异常ASM (占气道圆周的5% ) ,大部分( 68% ～98% )气道的上皮是正常的,有少量再生的迹象( < 2% ) ,部分气道局部点上出现粘液管和粘液腺的化生。所有的外周血管和软骨组织表现正常,周边实质区域均没有发现局部肺炎和点状坏死。相比而言, 65℃治疗组的组织学变化更明显。治疗点上ASM明显减少,异常ASM增多(占气道圆周50%左右) 。部分病人气道上皮有不同程度的脱落(2～11% )和增生(14～65% ) 。从进行最短随访(5天)的病人取得的样本有粘液管和粘液腺的坏死,其他样本表现为粘液腺和粘液管的化生,一些气道出现了软骨膜上血管的血栓形成。64段样本中有14(22% )段出现了轻度的点状软骨坏死, 11 (17% )段沿软骨膜有新的软骨生成。
因为BT要经过一个金属设备来接触气管壁传导可控热量,上皮细胞不可避免的要受到破坏。热损害后的组织反应包括不同程度的水肿和粘液聚集,可能会引起气道口径的暂时狭窄。与在狗身上进行的研究相比,人体试验的气道狭窄,粘液,及红斑情况要轻。且术后5到20天的观察发现了明显的上皮修复,与动物实验是类似的。
支气管周边区域的非感染性局限性肺炎是对肺脏进行热疗后的预期炎症反应,主要由于热能造成了实质组织的凝结物,没有病人有感染性肺炎的组织学证据。治疗区域的软骨大部分是正常的,与早期动物实验类似,未发现明显临床副作用。但BT对软骨的影响,及治疗气道软骨连续性的破坏,是否导致负性临床症状(比如支气管软化症)等,仍需长期观察。
(2) 安全性
所有患者按计划行肺切除术,BT和肺切除术间的时间从5到20天不等,在此期间未出现咳血或治疗后的支气管刺激症状。没有治疗后呼吸道感染,也未行其他附加治疗(如抗生素,支气管扩张药,抗感染处理等) 。结果表明BT处理未出现明显临床副作用,无新症状出现或因其他症状就诊。
(3) 结论
该实验证明BT治疗在人身上有良好的耐受性,治疗期间及随后的20天内也没有与治疗相关的临床副作用出现。组织学检查未发现意外的结果,同时观察到了所预期的支气管壁ASM数量的减少。该观察对BT作为治疗哮喘的新型技术起了强有力的推动作用。
(4) 不足
尽管此项研究中病人的耐受良好,而且ASM显示了预期的变化,但是因为病人非哮喘患者,可能哮喘患者对BT的反应是不同的,要解决这个问题需要对哮喘病人进行研究。其对涉及的ASM的处理程度、气流受限改善的程度,以及一次气管镜治疗过程所能处理的气道的数量,都需要进一步研究。
另外,尽管ASM数量的减少被认为是气管收缩性下降的主要机制,但是其他原因如肌细胞连续性的丧失、限制性纤维导致的气管壁的增厚、支气管周边软组织的融合等都能降低气管的收缩性,具体机制需进一步明确。
至于人体上行BT处理能否产生动物试验所示的长期的可维持的气道反应性的降低、其疗效能否帮助逆转ASM的增生和肥大、是否会引起气管壁的增厚(慢性哮喘存在的广泛气道重塑的典型特征) 、评价BT与气流受限改善或者气管收缩性下降间的临床相关性,均需要对哮喘病人行进一步研究。
2 哮喘病人的BT治疗
以往认为支气管镜检查对于哮喘患者是慎用的,因为可诱发哮喘或使哮喘症状加重。Gerard Cox等选取了有轻度或中度哮喘的16例病人进行BT可行性和安全性的研究,并进行术后2年的跟踪评估。目的是评估在轻度和中度持续的哮喘病人上进行BT的安全性,同时检测哮喘临床治疗常用的一些指标。这些检测对以后BT随机对照试验的设计将是十分重要的。
试验对象为18周岁以上的17位症状稳定的哮喘病人,之前6周哮喘情况没有变化或者不需要药物治疗。主要排出标准为6周内出现呼吸道感染,每年有2次或以上的需要抗生素治疗的呼吸道感染,或非运动状态下24小时内需要喷4次以上短效β2 受体激动剂。
(1) 安全性
治疗后的镜下观察几乎没有变化,仅出现气道壁的热烫,但未发现气道形状,大小或者结构的变化。随后支气管镜检查示热烫区域恢复,几乎看不出经过治疗。所有病人耐受良好,经过6小时观察期后均离院。无病人需要返院治疗。所有症状都被记录下来用于安全性的分析。2年间总共报道了312例副作用,其中240 (74% )是轻度的, 79 (25% )是中度的, 3 (1% )是重度的(收入院后发现均与BT治疗过程无关) 。312例中155例被认为是与操作有关的,发生最多的副作用是咳嗽增加,呼吸困难,喘息,支气管痉挛,平均始发时间是第117天,平均解决时间是第416天。这其中大部分是轻度的(130 /155) ,其余是中度的(25 /155) ,没有严重副作用发生。所有155例与治疗相关的副作用都出现在治疗后1周内,大部分可自行好转或经药物处理后解决。
在12周随访之前, 2 位病人为了控制增加的症状进行LABA ( long2actingβ2agonists)治疗,在12周及以后出现的其他变化如下: 1位病人增加LABA, 1位病人增加ICS ( inhaledcorticosteroid) , 2位病人增加LABA 和ICS, 2 位病人降低了ICS量, 2位病人降低ICS和LABA (其中一位一直未在使用LABA) , 6位病人没有变化。无病人在其维持药物中要求增加口服类固醇药物,没有因治疗或哮喘加重而进行急诊治疗,整个过程没有病人死亡。
对每位病人进行CT扫描没有异常发现。治疗后1年和2年进行复诊CT扫描也未发现因BT而产生的明显临床症状,如支气管扩张、支气管壁增厚、实质组织变化等。
(2) 关于有效性的数据
1) 肺功能测定
与基线相比,BT治疗后未使用支气管舒张剂前, FEV1 在12周(P=0.043)和1年(P=0.030)时有明显提高,但在第2年没有明显变化; FEV1 /FVC 在第1 年时有所增高(P=0.049) ,在12周和第2年没有明显变化。使用支气管舒张剂之后, FEV1 及FEV1 /FVC均没有明显变化。
2)最大呼气流量( PEF)
与基线相比,治疗后12周,早晚的PEF均有明显提高。
3)无症状天数
无症状天数的所占百分数的平均值,基线为50% ,在治疗后12周上升到73% (P=0.015)。12周内67%的受试对象的无症状天数百分比有上升。
4)气道反应性(AHR)
所有受试者都有气道反应性的改善。术后12周, 1年, 2年的平均PC20分别增加了2.37 ±1.72% ( P < 0.001) , 2.77 ±1.53 (P = 0.007)和2.64 ±1.52 ( P < 0.001) 。
5)补救性药物
大部分受试对象使用补救性药物的比例均低,没有统计学意义。
(3)结论
试验证明哮喘病人能够耐受BT,所有副作用在BT后1周内出现,大部分副作用是哮喘病人在支气管镜操作中经常碰到的,并很快,或在使用抗生素、暂时增加哮喘治疗药物后解决。治疗后肺功能、气道反应性、无症状天数、气道反应性等指标均有不同程度的改善。
2年长期安全性的评估表示呼吸健康状况没有恶化。BT治疗后2年FEV1 没有变化, CT扫描没有新发现。且随访调查表明,对治疗满意的患者愿意进行再次治疗。
(4)不足
这项研究的不足之处在于缺乏对照组、样本量过小、长期安全性未知。但该试验的结果对以后进一步研究BT与标准药物联合应用是否对现有治疗效果不满意的哮喘病人有效提供了重要方向。比如可以通过随机对照试验来观察BT是否能改变哮喘对药物的需求,或对哮喘控制不满意的病人进行进一步研究,这些病人也许能更大程度上获益。
六、BT后当年哮喘的控制情况
因为之前试验的纳入标准仅限于哮喘稳定的病人,设计缺少对提高哮喘控制率方面的评估。Gerard Cox, M. B等随后又研究了支气管热整形术后当年的哮喘控制情况。将112例已接受ICS和LABA治疗的研究对象随机分配到支气管热整形术组或对照组。主要观察轻微恶化率,是在3次(3、6和12个月时)按规定停用LABA两周期间计算出的。同时还对气流、气道反应性、哮喘症状、无症状天数、使用补救性药物治疗的情况以及哮喘生活质量问卷(AQLQ)和哮喘控制问卷(ACQ)评分。
结果显示,与基线比较,BT组的平均轻微恶化率、清晨呼气峰流量、AQLQ 评分、ACQ 评分、无症状天数的百分数以及需喷少量补救性药物来控制的症状的评分均显著改善。气道反应性值和1秒用力呼气容积在两组间没有显著差异。与对照组相比,支气管热整形术组治疗后发生不良事件较常见,但在治疗后6周到12个月期间,两组不良事件发生率相似。可见在患轻度和中度哮喘的研究对象中,支气管热整形术可改善哮喘控制情况。
总之,根据目前的动物实验及在人身上进行的一系列研究来看,BT短期安全性方面的是肯定的,对哮喘症状及控制也有一定的作用。由于试验上的局限性,就其长期安全性,与药物联合应用的效果,及对哮喘控制不满意的病人的效果如何等,仍需要设计试验进行进一步论证。但作为一种治疗哮喘的新的方法,BT具有广阔的应用前景。
