脂联素在妇产科的研究进展

　　【关键词】 脂联素 妇产科

　　随着众多脂肪细胞因子的不断发现,如瘦素、抵抗素、脂肪源性TNFα、I 型纤溶酶原激活剂抑制物1(PAI1)、IL6、内脏脂肪素和脂联素(adiponectin,APN)等,人们认识到脂肪组织不仅仅是一个贮能器官,而且它还具有丰富的分泌功能，从而成为众多学者研究的热点。APN是由脂肪细胞分泌的一种糖蛋白, 参与机体葡萄糖的平衡调节及脂质代谢,对胰岛素敏感性调节、抗炎症发生及抗动脉粥样硬化的影响意义深远。近年研究[1]发现APN对多囊卵巢综合征、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等妇产科疾病的发生、发展有一定作用。

　　1 脂联素与多囊卵巢综合征(PCOS)

　　PCOS是以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)和高胰岛素血症( hyperinsulinism, HI)为特征的内分泌代谢疾病[2]，临床表现呈多态性，基本的病理生理改变为慢性持续的无排卵和高雄激素血症。胰岛素是体内唯一的降血糖酶。它可以激活或抑制卵巢激素合成酶，从而激活或抑制卵巢细胞的类固醇激素合成。人卵巢基质和卵泡有胰岛素受体分布，且能产生胰岛素样生长因子(IGF)和结合蛋白，因此卵巢是胰岛素的重要靶器官之一。当体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖效能下降时，为维持相对正常的血糖水平, 机体代偿性地增加胰岛素的含量，形成代偿性HI。胰岛素可直接或间接通过IGFs系统影响卵巢功能产生雄激素。

　　APN是新发现的脂肪细胞分泌的激素蛋白,在人类属于可溶性防御性胶原家族成员，具有多种生物调节功能。APN是IR的保护性因子,正常浓度的APN可抑制糖异生,维持血糖正常而不伴胰岛素水平升高。APN可能是PCOS患者调节胰岛素敏感性的重要细胞因子之一。Salleh等[3]在对90例肥胖及非肥胖的PCOS患者及同样例数年龄、体重、民族相匹配的正常妇女的研究中，与非肥胖的正常对照组相比, PCOS组和肥胖的正常对照组血浆APN水平显著降低, 且非肥胖的PCOS组的APN水平亦较非肥胖的正常对照组降低, 多元回归分析表明BMI、稳态模型评分(HOMA)、胰岛素、Δ4雄烯二酮是APN的独立决定因子, 由此提示IR或其他代谢异常与PCOS 患者APN的浓度相关。Xita等[4]研究发现APN基因45T>G和276G>T两种多态现象与APN生成及PCOS患者的IR指数有关。肥胖患者血浆中APN浓度低于正常对照,而PCOS非肥胖者APN也降低，IR越重APN越低，且随着睾酮T的升高APN也呈下降趋势。故PCOS患者APN水平下降参与IR和高胰岛素血症的发生和发展，而IR与高雄激素血症间关系密切。有实验报道[5],有棘皮症的PCOS患者血浆APN较低而空腹胰岛素和OGTT时胰岛素曲线下面积较高,给予胰岛素增敏剂罗格列酮治疗6个月后,APN水平升高而BMI维持不变,进一步证实APN和PCOS胰岛素抵抗密切相关。PCOS患者经胰岛素增敏剂罗格列酮治疗后,血清APN水平显著上升,胰岛素抵抗明显下降。赵海波等[6]通过检测多囊卵巢综合征患者二甲双胍治疗前后血清APN水平与空腹胰岛素、体重指数、LH、T呈负相关(P<0.05或P<0.01)，二甲双胍治疗后,P水平的变化，发现PCOS患者空腹血清APN水平明显低于正常对照组(P<0.01)。杨雪峰[7]研究发现PCOS患者APN水平降低。并以PCOS肥胖者降低更明显;PCOS患者APN水平下降与胰岛素敏感性及胰岛素抵抗相关。上述分析提示,APN水平下降在PCOS胰岛素抵抗的发生、发展中具有一定作用,它诱发了高胰岛素血症和高雄激素血症等病理生理改变,从而引起PCOS的一系列临床表现。关于PCOS 患者IR 与APN密切相关的潜在机制目前尚不明确, 可能是APN本身直接影响IR的程度或高胰岛素血症的程度, 可能的原因：(1)TNFα的增加, 干扰了胰岛素受体信号, 从而抑制了脂肪组织APN的表达。最近研究表明, 血浆APN与TNFαmRNA的表达呈显著负相关, 即脂肪组织的APNmRNA 表达水平增加, 则分泌TNFα的水平就下降[8]。(2)有证据表明, 不同组织间质中的基质APN增加, 从而影响了与基质成形蛋白—胶原Ⅶ、Ⅹ形成相似的中间代谢[9]。(3)在啮齿类动物, 胰岛素刺激APN分泌, 因此, 在肥胖者中APN浓度可能因为脂肪细胞本身的IR而降低。关于上述可能机制在PCOS妇女低APN血症中的作用, 有待继续进行深入的研究，对APN的深入研究可为探讨PCOS的发病机制及治疗提供新的途径。

　　2 APN与妊娠期糖尿病(GDM)

　　GDM指在妊娠期发生或首次发现的糖尿病或糖耐量异常,诊断标准按美国国家糖尿病资料小组推荐的诊断标准[10],即75 g 葡萄糖耐量试验(OGTT):空腹、1 h、2 h、3 h静脉血糖分别为5.8 mmol/L、10.6 mmol/L、9.2 mmol/L、8.1 mmol/L,如有2项达到或2项以上达到以上标准可诊断为GDM。

　　妊娠期糖尿病的病因尚不清楚，近年来认为GDM可能是多种因素起作用而引起的一种疾病, 胰岛素抵抗和胰岛素β细胞分泌降低认为是妊娠期糖尿病发病机制的重要环节[11]。人类及啮齿类动物在妊娠期间均有可能发展为IR,IR也是GDM的病理生理基础。IR的机制还不十分清楚。过去的观点把妊娠期发生的IR归因于胎盘激素及可的松分泌增加。现在许多研究者把目光集中在几个新的潜在的IR候选因子上, 这些因子包括APN、瘦素、TNFα等。APN不仅与肥胖、2型糖尿病、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化有一定相关性,而且在炎症和免疫反应中发挥重要的负调控作用。妊娠期糖尿病的发生主要是由于胰岛素抵抗, 而APN在改善胰岛素抵抗方面, 具有独特的作用。APN可下调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖6磷酸酶等糖异生关键酶;可减少肝甘油三酯含量及糖异生,改善肝IR;在骨骼肌中APN促进游离脂肪酸进入肌组织,增加血糖摄取,促肌细胞脂肪β氧化, 明显减少骨骼肌中甘油三酯含量,显著改善骨骼肌IR。但是APN致胰岛素抵抗的机制还有待于进一步阐明。尽管APN的生物功能尚不完全明确,但是其在脂肪组织的特异性表达、与TNFα结构的相似以及肥胖的2型糖尿病患者的体内APN表达的紊乱都说明此物质可能在IR和2型糖尿病的发病机制中起到重要的作用[12]。GDM与2型糖尿病(type 2 diabetic mellitus,T2DM)间有许多生物化学相似之处, 视为胰岛素抵抗综合征的早期表现, 可在某种程度上把GDM视为早发的T2DM[13]。

　　有研究在T2DM其血浆APN浓度下降先于胰岛素敏感性下降且APN浓度降低与胰岛素抵抗及高胰岛素血症相平行[14]。Retanakaran等[15]的研究表明GDM与孕期APN水平降低有关,孕期APN水平降低与IR强相关,GDM妇女APN水平降低可能为将来发展为2型糖尿病的早期证据。John等[16]的研究证明GDM与APN水平相关,这种相关与存在于肥胖和2型糖尿病中的IR关系密切。Daimon等[17]也研究认为, 血浆APN水平降低是2型糖尿病的独立危险因素。Kern等[18]发现, 2型糖尿病和极度肥胖患者内脏脂肪APNmRNA表达蛋白水平下调。有研究表明[19],胰岛素可以轻度增加棕色脂肪组织细胞T37i的转录和表达,但是对白色脂肪组织APN表达的调控不确定。上述研究提示APN在GDM的发生、发展中有重要作用,并可能通过IR导致GDM的发生。

　　随着研究的不断深入,APN可能作GDM患者IR的预测指标, 对GDM的诊断起重要作用。Williams[20]通过前瞻性的病例对照研究证明了APN是GDM的预测指标。总之,APN是调节胰岛素敏感性的因子,在孕期糖代谢和脂肪代谢中起着重要的作用,是GDM 发生的重要标志之一,有望用于GDM 发生的风险预测,以早期逆转GDM孕妇的代谢紊乱,减少远期并发症和对胎儿的影响。相信随着研究的进一步深入,对GDM机制的进一步了解, 将来可能是治疗妊娠期糖尿病的新靶点。

　　3 APN与妊娠期高血压疾病(HDCP)

　　HDCP是妊娠晚期特发的、威胁孕、产妇健康和导致孕、产妇及新生儿发病率及死亡率升高的主要原因之一。目前认为其发病机制与免疫、胎盘浅着床、血管内皮受损、遗传因素、营养缺乏、胰岛素抵抗等因素密切相关。胰岛素抵抗综合征(IRS)的许多特征与之相关联,并且需要更多的资料去证实其在发病机理、疾病分级以及妊娠高血压疾病妇女产后心血管疾病的发病风险中起到的潜在作用,以便研究干预措施。近年来研究表明, APN在调节糖脂代谢过程中发挥着重要的作用, 它能显著改善胰岛素抵抗, 增强外周组织对胰岛素的敏感性，并具有保护内皮细胞功能的作用。在正常人血清中富含APN,而肥胖者血清中APN浓度明显降低,并且其浓度变化与BMI、脂肪百分比、腰臀围比有着显著的相关性。APN是一种重要的心血管保护性脂肪因子[21]。研究表明,血APN水平可作为判断血管内皮细胞功能障碍的有效指标,低APN血症与内皮依赖性血管舒张反应异常有关[22,23]。D′Anna等[24]发现在孕中晚期发生高血压疾病的孕妇血浆中APN水平比正常血压孕妇明显降低,子痫前期患者中降低的更加明显,并且血浆APN水平与孕妇年龄、孕周、体重指数、收缩压和尿蛋白成明显的负相关。Hendler等[25]研究发现,重度子痫前期(合并超重或肥胖)患者血浆APN浓度显著低于正常体重指数者(P=0.03),而当子痫前期患者体重指数低于25 kg/m2时, 则APN浓度显著增加(P=0.005)。Caminos等[26]研究了胎盘中APN及其受体的表达及调节,但最近有学者[27]提出子痫前期患者血浆APN水平的增加与脂肪组织和胎盘表达水平的改变无关的观点。目前有关子痫前期患者血浆APN浓度的变化存在较大争议。APN在子痫前期发病机制中的作用, 远远没有明确。因此, 进一步研究APN在子痫前期发病机制中的作用, 以及导致APN改变的可能原因和机制, 对阐明子痫前期的发病机制、防治子痫前期具有十分重要的理论意义和实际意义。

　　综上所述，APN是近年新发现的一种脂肪细胞分泌的血浆激素蛋白,各学科对APN的研究正开始发展, 而在妇产科领域中对APN研究更是刚刚起步。APN在PCOS,GDM和HDCP等妇产科疾病的发病机制中的作用,影响APN内分泌变化,APN与血液中其他脂肪细胞因子的相互作用,APN在疾病发展过程的变化及对病情估计的指导作用等方面均存在争议,继续深入开展这方面的研究将可能为妇产科疾病的诊治提供一个新的思路。

　　【参考文献】

　　1 刘美霞，高铁三，康之巧，等.老年高血压病患者血清脂联素水平的检测.河北医药，2006，28.825826.

　　2 Jerome S,吴效科. 多囊卵巢综合征可能是原发性卵泡病.医学研究生学报, 2006,19:10401043.

　　3 Salleh M, Abdulrahim A. Plasma adiponectin and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome.Fertil Steril,2005,83:17081716.