抗心律失常药——伊布利特的应用

　　【关键词】 心律失常,伊布利特

　　伊布利特(ibutilide)是一种新近推出的速效、安全的Ⅲ类抗心律失常药物。它既是β肾上腺素受体拮抗剂的同系物，又是一种甲基磺胺类化合物。其作用机制与其他Ⅲ类抗心律失常药物不同，更与其他类抗心律失常药作用机制不同。其可以抑制复极时快钾通道的外向电流[1]，也可以促进平台期内向的慢钠电流及慢钙电流，而后者是其独特的作用机制。此药仅供静脉注射，主要用于快速转复心房颤动(房颤，AF)及心房扑动(房扑，AFL)，尤其对房扑效果更为显著。本文就伊布利特的临床应用进展和临床心脏电生理作用，及其同其他抗心律失常药物比较作一综述。

　　1 伊布利特的临床应用进展

　　对伊布利特的临床研究始于20世纪90年代初。多个临床实验证明伊布利特对转复AF/AFL具有明显效果。第一个重要的临床试验采用随机、双盲、安慰剂对照的方式对200例AFL、AF(持续时间为3 h～90 d)患者应用伊布利特后的有效性及安全性进行观察，研究人群的血流动力学稳定，无心力衰竭和心绞痛，患者中72%有瓣膜病，72%合并左心房扩大，患者随机接受安慰剂和伊布利特治疗，在0.005，0.010，0.015或0.025 mg/kg不同剂量时，不同剂量终止AFL、AF的比例分别为12%，33%，45%和46%，而安慰剂组为3%，总体成功转复房扑的比例为38%，明显大于AF转复率(29%)，用药后至AFL、AF终止时间为3～70 min，平均(19±15)min，用药后80%的AFL、AF 30 min内转复。

　　1.1 伊布利特在旁道(AP)患者中的应用

　　AF在预激综合征患者中可引起致命性的室性心律失常。伊布利特可延长AP前传有效不应期，从而使AP前传阻滞。Kathryn等进行了2组研究，其中一组23例预激综合症伴AF的患者(不伴器质性心脏病)，旁路分别位于左侧游离壁(10例)，右侧游离壁(5例)和间隔部(8例)，14例患者是显性AP。予以伊布利特2 mg静脉输注15 min，结果发现，21例患者在药后(8±5)min AF终止，QTR间期从(404±30)ms延长到(502±30)ms。其他用药后仍持续AF的患者予单次体外360 J电转复后成功转复。另一组18例有AP的患者同法给药后评估其对旁路及传导系统的作用，AP前传、旁道逆传的ERP及RR间期被延长了，显示伊布利特是安全治疗预激伴AF的有效药物[3]，为临床中治疗AF合并预激综合征提供了有力的电生理依据。

　　1.2 伊布利特在AF/AFL伴有心力衰竭患者中的应用

　　2000年Varriale针对34例老年(60～80岁)严重器质性心脏病患者，给以伊布利特1 mg静脉注射2次，间隔10 min，78%的AFL和80%的AF转复为窦性心律，30 min内QT间期延长了17.1%[(397±63.3)ms至(465±60.2)ms]，无1例出现心功能恶化。证明伊布利特对AF/AFL伴有心力衰竭患者的转复成功率高，且对血流动力学无明显影响[4]。

　　1.3 伊布利特在儿童及老年AF患者中的应用

　　Glatter等[3]对6例年龄小于18岁的AF患者，静脉注射2 mg伊布利特8～13 min后，5例转复成功。RR间期从(269±54)ms延长到(318±47)ms，无不良反应。这是有关该药在儿科中应用的首次报道。Antonicelli等[5]对21例老年(80岁)特发性AF患者，10 min内静脉注射0.87 mg伊布利特后，10～50 min转复率为75.9%。这两项研究表明伊布利特对儿童及老年AF患者有很好疗效，并有很高的安全性和可靠性。

　　1.4 伊布利特在直流电转复中的应用

　　Orol[6]对100例AF患者，永次给予50，100，200，300，360 J的直流电转复，失败者给予静脉注射1 mg伊布利特后，再次进行直流电转复。结果显示单纯直流电转复的成功率为72%，加用伊布利特后转复率为100%，证明该药可以有效地提高直流电转复成功率，保护心功能。

　　1.5 伊布利特在双腔起搏器引起的心律失常中的应用

　　Santini等[7]对53例有窦房结病变并植入双腔起搏器的持续性AF(328±416)d患者，设定起搏模式为VVI，起搏频率为90次/min，予以静脉注射伊布利特1～2 mg，22例转复成功，QT间期从(412±36)ms延长到(481±40)ms(P<0.01)，QRS间期无明显改变。无1例患者发生短暂的或持续性多形性室速，起搏阈值和感知灵敏度无显著变化。证明伊布利特对植入起搏器的持续性AF患者有良好疗效，其对起搏阈值无不良影响。

　　1.6 伊布利特对心脏手术后出现AF/AFL的治疗

　　Barderd等[8]在心脏手术后出现AF的患者中比较了伊布利特和胺碘酮的疗效，结果发现两者无明显差别，但是胺碘酮组出现了2例严重的低血压。而伊布利特组则没有。

　　2 伊布利特对不同心肌组织的作用

　　2.1 对窦房结的作用

　　动物实验发现，伊布利特能有效地抑制复极时K+外向电流。通过表面灌注10～7 mol/L伊布利特，可降低家兔窦房结细胞的自律性及最大舒张电位的去极化，延长窦房结细胞的动作电位时间(ADP)[9] 。1998年Amin等[10]报道1例79岁的女性患者，在静脉注射1 mg伊布利特后，发生了间断的窦停，提示该药应谨慎用于有窦房结功能障碍的患者。

　　2.2 对房室结的作用

　　临床应用发现，伊布利特可延长AH间期、房室结文氏周长，延长房室结的有效不应期[(252±60)ms到(303±70)ms][3]。

　　2.3 对希氏束

　　蒲肯野纤维系统的作用 试验表明，用药后61%患者的希氏束浦肯野氏系统的有效不应期有所延长，没有发现其不良反应[8]。

　　2.4 对心房肌的作用

　　伊布利特能延长心肌细胞的有效不应期，其对心房的作用比心室更为明显。Baskin等[11]在离体白鼬心房心室细胞实验中证实该药能更加有效地延长心房有效不应期(AERP)，提示其终止房性心律失常的效果可能比终止室性心律失常的效果更好。

　　2.5 对心室肌的作用

　　动物实验结果表明，伊布利特可延长家兔心室肌有效不应期(VERP)，延长豚鼠游离壁心室肌的动作电位时限和QT间期[12]，证实伊布利特对抑制室性心律失常也有作用。

　　3 伊布利特与其他抗心律失常药物的比较

　　3.1 伊布利特与胺碘酮

　　在新近的许多病例研究中，伊布利特被视为胺碘酮治疗失败时的有效抗心律失常药，Hennersdorf等[13]选择26例ICU中的重症AF/AFL患者(持续大于6 h)，先给予150 mg胺碘酮静脉注射AF/AFL持续2 h无转复，即给予1 mg伊布利特，体重大于70 kg者予以2 mg。结果显示单纯使用胺碘酮的AFL患者转复律为73%，AF患者转复律为72%。而加用伊布利特可以使胺碘酮复律不成功患者中81.5%恢复窦性节律。

　　3.2 伊布利特与索他洛尔

　　1996年公布欧洲的一项多中心研究比较了伊布利特与索他洛尔治疗AF/AFL的疗效，结果伊布利特治疗的患者转复窦性心律的成功率高于索他洛尔组。伊布利特2 mg组使65%的AFL患者和40%的AF患者转复为窦性心律，而索他洛尔1.5 mg/kg仅使20%的AFL和15%的AF患者转复为窦性心律[14]。

　　3.3 伊布利特与普鲁卡因胺

　　Volgman等[15]对120例AF/AFL患者，分别给予静脉注射1 mg伊布利特2次或400 mg普鲁卡因胺3次。结果显示AFL转复率分别为76%和14%(P<0.01)AF转复率分别为51%和21%(P<0.05)，伊布利特总转复率高于普鲁卡因胺(58.3% vs 18.3%)。

　　3.4 伊布利特与普罗帕酮

　　Chiladakis等[16]对146例阵发性AF/AFL患者先予普罗帕酮600 mg顿服，对56例持续性AF/AFL患者先予普罗帕酮150 mg，3次/d，口服。然后2组患者静脉给予伊布利特1 mg，如未转复10 min后重复该剂量。结果阵发性AF/AFL组中，48例顿服普罗帕酮观察8 h后未复律，伊布利特治疗后，34例转复，成功率70.8%。

　　4 伊布利特与其他药物间的相互作用

　　4.1 与Ca2+拮抗剂合用

　　Ca2+拮抗剂在AF患者中经常被使用，Wood等[17]做了相关临床实验，对单用伊布利特组与伊布利特及Ca2+拮抗剂合用组进行心电图分析比较，结果显示：两组的QT、QTc、转复时心率、抑制快速室性心律失常等方面没有差异，在治疗房性或室性心律失常时Ca2+拮抗剂与伊布利特同时应用不影响ECG的应有表现。

　　4.2 与Mg2+合用

　　美国做了一项多中心人群研究，选取从1996年8月至2001年12月应用伊布利特转复AF/AFL的患者;在应用伊布利特治疗之前或当中未接受Mg2+的作为对照组，静注伊布利特之前或同时接受不少于2 h Mg2+治疗的患者作为研究组，计算两组的直流电转复和室性心律失常的发生率，电转复成功率也计算在内。研究组的药物成功转复率为19%，高于对照组(P=0.040)，电转复率下降(P=0.045)，2组的室性心律失常发生率无差异(P=0.533)，可以得出伊布利特的药效通过联合静脉注射Mg2+增强[18]。

　　5 伊布利特的药物不良反应

　　在静脉推注伊布利特转复AF/AFL的过程中，发生最多且最值得注意的不良事件为多形性室性心动过速(PVT)，其中包括尖端扭转性室速(Tdp)，Tdp的发生文献报道发生率4.3%[19]，绝大多数在静脉用药起40 min之内[20]，故早期心电监测十分必要。除Tdp外，其他常见的心血管系统不良事件有：室性早搏、低血压、束支阻滞、心动过缓、单形性室性心动过速等。有资料表明：小剂量伊布利特以传导阻滞和低血压(1.8%)多见，大剂量则以多源室性心动过速(0.9%)最重[21]。伊布利特心脏以外的不良反应小，最常见心外不良反应为恶心(<2%)，还可见其他非特异性反应，如头痛、胸痛、呕吐、发热、腹泻、眩晕、脑血管事件等。

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