探讨单病例随机对照试验设计在中医药临床分析

　　单病例随机对照试验(randomized controlled trials in individual patient; N-of-1)是以单个病例自身作为对照，评价某种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗效，对单个病例进行双盲、随机、多次交叉的试验。观察病人对治疗以及干预措施的反应，从而优选对于单个患者来说两种治疗方法中最好的治疗措施。该方法使得患者能够积极参与其中 [1、2]。N-of-1 的实施需要取得受试者的知情同意；医生或病人应该对现有的治疗方案存在相当的质疑；待评价的药物应能够快速起效，并在停药后作用快速消失；所研究的疾病，属于非自愈性疾病，病情稳定，需要长期治疗者。
　　以上市中成药牛黄降压胶囊为例，采用单病例随机对照设计，进行降压中药的量效关系研究，对中医药个体化诊疗与评价进行实践。
　　
　　1 资料与方法
　　
　　1.1 试验设计
　　采用单病例随机对照双盲设计，试验分为三轮，每轮分为两期，每期为4 周。以计算机随机数字法简单随机分组，拟定随机化方案，随机确定牛黄降压胶囊高剂量期和低剂量期。
　　由不直接参与试验的人员（随机化办公室）控制并执行分配。研究者严格依据随机化编码给受试者发药。牛黄降压胶囊及模拟剂被制成有相同外观、颜色、气味、味道和包装的制剂，试验过程确保实施严格的盲法，研究者、受试者、结局测量者对试验分组均不知情。
　　考虑到患者入组前合并用药以及试验药物的后续作用，我们确定一周的时间作为药物的洗脱期以消除药物的残余效应，从每期的第2 个星期开始进行数据的评估[3]，第1 个星期作为洗脱期不纳入结果分析。
　　
　　1.2 病例选择
　　试验以天津中医药大学附属保康医院2007 年7 月～2008 年5 月门诊中的高血压病（证侯为肝火亢盛型）患者作为研究对象。
　　入选标准：①符合高血压的诊断标准；②属于高血压轻度、中度者(舒张压90 mmHg -109mmHg 或收缩压140 mmHg -179 mmHg 者) ；③参照《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》辨证属于肝火亢盛证。本试验共纳入符合上述诊断标准的病例11 例。
　　
　　1.3 治疗方案
　　试验分为 3 轮，每轮2 期，每期4 周，由随机化方法确定高剂量期与低剂量期的次序。高剂量期：牛黄降压胶囊，由天津达仁堂制药厂生产。用法及剂量：口服，4 粒/次，2 次/日。低剂量期：牛黄降压胶囊+模拟剂，由天津达仁堂制药厂生产。用法及剂量：口服，各占1/2，4 粒/次，2 次/日。在试验期间原则上不合并使用治疗高血压病的其它药物。试验流程如下图所示.
　　
　　1.4 观测指标指
　　标包括安全性观测和有效性观测。安全性观测包括呼吸、心率、脉搏；血常规、尿常规；心电图；肝肾功能等。有效性观测包括中医症状积分；血压测量（诊室血压与自测血压）；血脂、血糖、血流变；患者自我报告表（病人填写）；Mos－SF36 量表等。在试验开始、治疗后每天及试验结束均观察记录血压值。其他各项指标在试验开始、每期治疗后及试验结束分别观察记录1 次。
　　
　　1.5 统计方法
　　数据用SPSS13.0 统计软件处理，所有数据以均值±标准差（ ±s）表示，高剂量组与低剂量组之间的比较采用配对t 检验。并对各个病例采用随机效应模型进行合并分析。
　　
　　2 结果
　　
　　共纳入病例 11 例，6 男5 女，年龄范围45 岁～ 66 岁，平均年龄53.36±6.33 岁，高血压病史3 年～ 40 年，平均病史10.09±10.37 年。11 例中共有9 例患者完成24 周的试验，2例退出（均因为其他疾病需要治疗，于试验开始1~2 周后退出试验）。
　　
　　2.1 自测血压
　　高剂量组与低剂量组之间的比较采用t 检验，分别比较每一轮次高低剂量组的血压值，以及三轮平均的血压值，所有数据以均值±标准差（ x ±s）表示。早上、中午、晚上三个时点的自测血压（收缩压以及舒张压）结果分别如下：
　　单个病例在本试验中三个轮次的血压数据以散点图来描记，图中每一个点代表一次测量的血压值。以其中一个病例的血压情况举例，所示病例为1 号王某，男性，66 岁，高血压病史10 余年，服药期间高剂量组的血压值较低剂量组的血压值低，尤其以收缩压明显。图示可以看到在高低剂量组间该患者的收缩压差异较明显，而舒张压基本没有变化。　
　　
　　2.2 诊室血压
　　高剂量组与低剂量组之间的比较采用t 检验，所有数据以均值±标准差（ x ±s）表示。诊室血压（收缩压以及舒张压）的结果如下。
　　
　　2.3 血压Meta analysis
　　对严格按照方案要求，未合并使用其他降压药的受试者，采用随机效应模型（Randomeffect model）进行合并分析。9 例完成病例中有2 例合并其他降压药物（5 号和8 号），不进行合并分析，最后纳入分析的病例数为7 例。如图示进行分析。
　　对早、中、晚三个时点的自测血压结果进行合并分析, 收缩压的WMD 及95%CI 分别为：2.57[0.71，4.43]，P=0.007；1.64 [0.29，2.99]，P=0.02；1.62[0.31,2.92]，P=0.02；舒张压的WMD 及95%CI 分别为：0.80[-1.34 ,2.93]，P=0.47；0.58[ -0.79,1.94]，P=0.41；0.58[ -0.88 ,2.04]，P=0.43。
　　诊室血压合并分析结果，收缩压的WMD 及95%CI 为: 3.76 [1.96, 5.55], P <0.0001；舒张压的WMD 及95%CI 为: 3.95[ 2.03 ， 5.87]，P＜0.0001。
　　收缩压的自测血压分析结果显示，牛黄降压胶囊高剂量组与低剂量组比较，差异有统计学意义，牛黄降压胶囊高剂量组优于低剂量组。而对于舒张压，两组间没有统计学差异。诊室血压的收缩压与舒张压均提示牛黄降压高、低剂量组差异有统计学意义，牛黄降压胶囊高剂量组优于低剂量组。牛黄降压胶囊高剂量组比低剂量组降压幅度高约2mmHg，尤其对收缩压明显；高剂量组可以改善轻、中度高血压患者的症状，提高患者的生活质量，平稳降压；对血液流变学指标亦有部分改善；对血脂、血糖没有明显影响。牛黄降压胶囊高剂量可以应用于轻、中度高血压患者的治疗，尤其对单纯收缩压增高的患者。
　　
　　3 结论
　　
　　在中医药临床研究中首次采用单病例随机对照设计，注重实用性，强调过程质量控制及评价，定量评价与定性评价相结合，通过试验我们得出以下结论:
　　　　
　　1.牛黄降压胶囊高剂量可使收缩压降低，低剂量组效果不明显
　　牛黄降压胶囊主要成分有牛黄、羚羊角、珍珠、冰片、郁金、黄芩、黄芪、白芍、水牛角浓缩粉，其中牛黄有扩张血管作用及对抗肾上腺素升压而达到降低血压的作用，与其他几味中药配合有较强的清心化痰、镇静降压作用。
　　本研究结果表明：对于肝火亢盛型的原发性高血压患者，高剂量组比低剂量组降压幅度高约2mmHg，尤其对收缩压明显；尽管统计学上有差异，但是2mmHg 临床上没有实际意义，因此目前数据不能支持明确的量效关系，同时高剂量组可以改善轻、中度高血压患者的症状，提高患者的生活质量，平稳降压；对血液流变学指标亦有部分改善；对血脂、血糖没有明显影响。牛黄降压胶囊高剂量降压平稳持久，安全可靠。
　　由于本次研究所观察的例数较少，因此尚需要更进一步的临床研究，来评定该药的降压及改善症状的疗效。
　　　　
　　2.单病例随机对照设计可适度应用于中医药临床研究与实践
　　本研究采用随机、双盲、多次交叉的单病例随机对照设计，募集了11 例轻、中度高血压患者入组，进行了为期24 周的试验。结果9 例患者依从性良好，顺利完成了本项研究。
　　表明单病例随机对照设计在中医药临床研究和实践中是可行的。同时，本项研究还表明，在中医药临床研究中采用N-of-1 设计的要求较高，同时其结果的外推性也有限，因此不能盲目使用，应该在有限范围内适度应用，具体为以下几个方面：
　　（1）可作为临床医疗实践的管理工具，是将临床试验应用于实践的有力补充；
　　（2）可用于新药的初步探索性研究，是后续平行组临床试验设计的前期基础，如可帮助确定病例入选标准；
　　（3）N-of-1 的结果可为后续研究设计提供帮助，如N-of-1 的反应率越低，那么后续研究的样本含量就应该越大；
　　（4）N-of-1 包含着以病人为中心的理念和方法，应该作为联系临床研究与临床实践的桥梁被深入探索。　
　　还需注意的是，应对临床试验的结果做出相对科学的推断、评价和尽可能正确的解读。
　　
　　4 讨论
　　
　　辨证论治是中医药学在千百年临床实践中,广泛应用的诊治原则和方法，是一种典型的“个体化诊疗”方法。辨证论治个体化诊疗实践包含着中医学的学科精髓和实践方法论[4、5]。然而在以“疾病”为中心的生物医学模式阶段，中医的个案研究因缺乏随机双盲对照和可重复性而难以得到理解和认可[6]。其主要问题在于中医药辨证论治原则强调治疗的个体化，即突出个性化特征的临床诊断及其与之相应的个性化治疗。中医在诊治过程中将其重点放在对个性特征的辨析上[7]，这使中医药辨证论治缺乏标准化和普遍应用性，从而难以对中医药临床疗效做出客观、科学的评价。因此基于西医的RCT 设计并不能够完全适应以“人”为中心的中医药临床研究。随机对照试验的结果只是评价一个群体的平均水平，无法揭示单个病例中存在的特殊规律[8、9]。建立符合中医个体诊疗自身规律和特点的临床疗效评价方法非常必要[10]。而单病例随机对照试验不仅提供了一种方法来对单个病人的治疗进行最佳决策，而且能够解决随机对照试验的某些局限性[11]。单病例的随机对照设计和执行简单易行，其随机化可避免由治疗顺序产生的选择性偏倚[12]，双盲法可避免实施和测量偏倚，单个研究可避免因个体差异带来的影响[13]。针对单个病例的研究，使直接受益的患者乐于接受并主动配合研究，提高了患者依从性。通过数个病例的汇总分析，将不同患者的结果进行加权合并，能得出具有推广意义的结论。
　　N-of-1 缩短了临床研究与实践的差距， Gordon Guyatt [14]总结了其三年间进行的70 个单病例随机对照试验，认为此试验设计在临床实践中是有用的和可行的。患者的意愿可以参与到临床决策中，增加了患者的参与性[15、16]。它以病人为中心的理念，提高了慢性疾病的医疗决策[17]，是一个有效的工具[18] 。尽管对N-of-1 存在着一些争论[19],但它已经被广泛的接受和认可[20]，它的结果也被认为是最高等级的证据[21、22]。有人预言,N-of-1 具有巨大潜力,它将会得到广泛应用[23]。N-of-1 是对传统RCT 方法的革新，与中医的个体化诊疗方案不谋而合，为中西医学的融通提供了一个切实可行的途径，既保持了中医特色，又能使个案研究上升到科学研究的高度。它使中医药临床研究具有科学性的同时，更具真实性和实用性。

　　
　　参考文献
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